Обмен галактозы
Однако включению галактозы в описанную реакцию эпимеризации предшествует её фосфорилирование с образованием галактозо-1- фосфата (реакция 1). Далее галактозо-1-фосфат замещает остаток глюкозы в УДФ-глюкозе с образованием УДФгалактозы (реакция 2), т. е. прямая реакция фосфорилированной галактозы с УТФ не происходит.
Реакцию 2 можно рассматривать как перенос уридильного остатка с УДФглюкозы на галактозу, поэтому фермент назван (ГАЛТ) — галактозо-1-
фосфатуридилтрансферазой.
Затем галактоза в составе нуклеотида включается в реакцию эпимеризации, в которой участвует эпимераза — NAD-зaвиcимый фермент, катализирующий окисление и восстановление галактозы по С4 углеродному атому (реакция 3).
Эпимераза может работать и в другом направлении, преобразуя УДФ-глюкозу в УДФ-галактозу. Эта обратная эпимеризация важна ддя синтеза галактозильных остатков в гликолипидах и гликопротеинах. Кроме того, галактоза необходима для синтеза лактозы в грудных железах. В период лактации галактоза не является незаменимым компонентом пищи, так как может образовываться из глюкозы.
Глюкозо-1-фосфат, образованный в реакции 2, может включаться в разные метаболические пути: 1) синтез гликогена после реакции с УДФ и образования УДФглюкозы; 2) превращение в печени в свободную глюкозу и поддержание её концентрации в крови; 3) катаболизм, сопряжённый с синтезом АТФ, и т. д.
Нарушения метаболизма галактозы
Обмен галактозы особенно интересен в связи с наследственным заболеванием —
галактоземией.
Галактоземия возникает при нарушении обмена галактозы, обусловленном наследственным дефектом любого из трёх ферментов, включающих галактозу в метаболизм глюкозы:
Дефектный |
фермент |
Блокируемая реакция |
Клинические |
проявления |
и |
||
(частота) |
|
|
лабораторные данные |
|
|
||
Галактокиназа (1:500 000) |
Галактоза + АТФ —> |
Галактоземия, галактозурия, ката- |
|||||
|
|
Галактозо-1-фосфат + |
ракта. Активность фермента в |
||||
|
|
АДФ |
эритроцитах нормальная. |
|
|
||
(ГАЛТ)Галактозо-1-фосфат- |
Галактозо-1фосфат+ |
Галактоземия, галактозурия, галак- |
|||||
уридилтрансфераза |
|
УДФ-глюкоза —> УДФ- |
тозо-1-фосфатемия, |
катаракта. |
|||
|
|
галактоза + Глюкозо-1 - |
Тенденция |
к |
гипогликемии, |
||
(1:40 000) |
|
фосфат |
компенсаторная |
мобилизация |
|||
|
|
|
жиров, цирроз печени, нарушения |
||||
|
|
|
функции почек. Гепатомегалия, |
||||
|
|
|
задержка |
психического |
развития. |
||
|
|
|
Активность |
фермента |
в |
||
|
|
|
эритроцитах снижена. |
|
|
||
Уридилфосфат-4-эпимераза |
УДФ-глюкоза <-> УДФ- |
Галактоземия, |
галактозурия. |
||||
|
|
галактоза |
Тяжёлых клинических проявлений |
||||
(1:1 000 000) |
|
|
нет. Описаны единичные случаи |
||||
|
|
|
заболевания. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Галактоземия, вызванная недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ), наиболее хорошо изучена. Это заболевание проявляется очень рано, и особенно опасно для детей, так как основным источником углеводов для них служит материнское молоко, содержащее лактозу. Ранние симптомы дефекта ГАЛТ: рвота, диарея, дегидратация, уменьшение массы тела, желтуха. Они появляются вскоре после рождения, как только ребёнок начинает получать молоко. В крови, моче и тканях повышается концентрация галактозы и галактозо-1-фосфата. В тканях глаза (в хрусталике) галактоза восстанавливается альдоредуктазой с образованием галактитола (дульцита). В этой реакции в качестве донора водорода используется NADPH. Восстановление галактозы происходит и в ходе нормального метаболизма, но протекает с небольшой скоростью. При галактоземии галактитол накапливается в
стекловидном теле и связывает большое количество воды. Вследствие этого нарушается баланс электролитов, а чрезмерная гидратация хрусталика приводит к развитию катаракты, которая наблюдается уже через несколько дней после рождения.
Тяжёлые последствия дефекта ГАЛТ наблюдают в печени. Это связано с накоплением галактозо-1-фосфата и его токсическим действием на гепатоциты. В результате возникают нарушения функции печени: гепатомегалия, жировая дистрофия. В почках таких больных также повышена концентрация галактитола и галактозо-1-фосфата, что влияет на их функции. Отмечают нарушения в клетках полушарий головного мозга и мозжечка, в тяжёлых случаях — отёк мозга, задержку умственного развития, возможен летальный исход.
Для галактоземии, вызванной дефектом галактокиназы, тоже характерна катаракта, но при этом заболевании, в отличие от дефекта ГАЛТ, не отмечают нарушений функций печени, почек, мозга. Наиболее тяжёлые последствия снижения активности ГАЛТ связывают с влиянием галактозо-1-фосфата на активность других ферментов, участвующих в углеводном обмене (фосфоглюкомутазы, глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы).
При диагностике галактоземии исследуют мочу на содержание галактозы, собранную после нескольких кормлений молоком. При обнаружении у ребёнка катаракты его обследуют на недостаточность галактокиназы и ГАЛТ. Наличие галактозы в моче при отсутствии нарушений функции печени указывает на дефект галактокиназы. При обследовании проведение теста с нагрузкой галактозой не рекомендуется, так как этот тест опасен для больных. Лечение заключается в удалении галактозы из рациона.