Природная активность макролидов: выводы
Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes
Активность высокая
–Различия между препаратами минимальны и клинически не значимы
Chlamydia, Mycoplasma
Активность высокая
–Различия между препаратами минимальны и клинически не значимы
•Резистентность не документирована
Haemophilus influenzae
Активность умеренная или низкая
–Вероятность достижения эффекта незначительна даже у самых активных препаратов
Особенности фармакодинамики и фармакокинетики макролидов
Предиктор эффективности:
Т > МПК90
Время, в течение которого концентрации
антибиотика в крови превышают значения МПК90 для возбудителя
Условие достижения гибели бактерий:
Т > 50% интервала дозирования
Концентрации антибиотика должны превышать
значения МПК90 по крайней мере в течение
половины интервала между приемами/введениями
Особенности фармакодинамики и фармакокинетики макролидов
Концентрации (К) в тканях ≥ К в крови Внутриклеточные К >> внеклеточные К Длительный постантибиотический эффект Иммуномодулирующие свойства
Уровень активности in vitro (МПК) не всегда
коррелирует с клиническим эффектом
Показатели фармакокинетики макролидов
Препарат |
Зависимость |
Биодоступнос |
Связывание |
Концентрация по |
|
|
от приема |
ть% |
с белками, % |
отношению к плазме |
|
|
пищи |
|
|
матери |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
в плаценту |
к плоду |
|
|
|
|
|
|
Азитромицин |
Сусп. Нет |
37 |
37-50 |
одинакова |
одинакова |
(Сумамед) |
|
|
|
|
|
Капс. в 2 раза |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
замедляется |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Кларитромицин |
Нет |
52-55 |
42-70 |
- |
- |
(Клацид) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Эритромицин |
Есть |
Низкая |
40-90 |
До 10% |
2% |
основание |
|
|
|
|
|
(Эритромицин) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Джосамицин |
Усиливает |
Высокая |
15 |
- |
- |
(Вильпрафен) |
всасывание |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рокситромицин |
Нет |
70 |
96 |
- |
- |
(Рулид) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Спирамицин |
Нет |
10-60 |
30 |
Высокие |
Высокие |
(Ровамицин) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Мидекамицина |
До еды |
Средняя |
47 |
- |
- |
ацетат (Макропен) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Показатели фармакокинетики макролидов
Препарат |
Прони- |
Предс- |
Метаболизм |
|
Выведение |
Частот |
||
|
кнове- |
татель |
|
|
|
|
|
а НПР, |
|
|
|
ЖКТ, |
Почки |
||||
|
ние |
-ная |
|
|
% |
|||
|
ГЭБ |
желез |
|
|
% |
|
|
|
|
Печень |
Метаболи |
Неизме- |
Метаболи- |
|
|||
|
|
а |
|
|
||||
|
|
, % |
т |
|
ненном, |
ты, % |
|
|
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
% |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Азитромицин |
плохо |
9,5 |
До 20 |
Неактив- |
90 |
6 |
- |
9 |
(Сумамед) |
|
|
|
ны |
|
|
|
|
Кларитромици |
плохо |
хорошо |
78 |
активен |
40 |
20 |
10-15 |
16-29 |
н (Клацид) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Эритромицин |
плохо |
1,1-1,5 |
Части- |
неактивен |
90 |
2-15 |
- |
21-32 |
основание |
|
|
чно |
|
|
|
|
|
(Эритромицин) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Джосамицин |
плохо |
- |
до 80 |
Неактив- |
80 |
20 |
- |
8-13 |
(Вильпрафен) |
|
|
|
ны |
|
|
|
|
Рокситромицин |
не про- |
1 |
до 5 |
неактивн |
90 |
10 |
- |
3-4 |
(Рулид) |
никает |
|
|
ы |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Спирамицин |
плохо |
Высо- |
нет |
- |
90 |
10 |
- |
10 |
(Ровамицин) |
|
кие |
|
|
|
|
|
|
Мидекамицина |
плохо |
1 |
до 90 |
активны |
90 |
10 |
- |
10-12 |
ацетат |
|
|
|
на 50% |
|
|
|
|
(Макропен) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Макролидные антибиотики
Нежелательные реакции
Наиболее типичными для макролидов являются реакции со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта в виде болей, тошноты и рвоты, которые чаще возникают при оральном приеме высоких доз препаратов, но могут наблюдаться и при внутривенном введении.
Развитие диспептических расстройств наиболее характерно для эритромицина и олеандомицина, что связано с их стимулирующим действием на моторику ЖКТ. Установлено, что данные препараты являются агонистами рецепторов, чувствительных к эндогенному стимулятору моторики мотилину.
Другие 14-членные макролиды (рокситромицин, кларитромицин), азалиды (азитромицин) и 16членные препараты (спирамицин, джосамицин) реже вызывают диспептические явления.
ИНДУЦИРОВАННЫЙ ЭРИТРОМИЦИНОМ ПИЛОРОСТЕНОЗ
УНОВОРОЖДЕННЫХ
Эритромицин у детей первых недель жизни вызывает развитие пилоростеноза, требующего пилоротомии
Частота пилоростеноза при применении эритромицина возрастает в 7 раз
Рвота появляется через 24-48 час после начала приема эритромицина
Новорожденным следует назначать 16-членные макролиды, не обладающие прокинетическим действием
Prescrire, 2001; February, 10: №16
БЕЗОПАСЕН ЛИ ЭРИТРОМИЦИН НА РАННИХ СРОКАХ БЕРЕМЕННОСТИ?
Врожденные аномалии |
ОШ* |
95% ДИ |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Всего |
1,84 |
1,29-2,62 |
|
Дефект межжелудочковой |
|
|
|
или межпредсердной |
|
|
|
перегородки |
1,69 |
1,06-2,69 |
|
Другие |
3,57 |
1,7-6,12 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
* ОШ – отношение шансов, скоррегированное по другим характеристикам (возраст при рождении, курение, количество абортов и др.)
B.A.J. Kallen, Reproductive Toxicilogy 2005; 20: 209-214
Макролидные антибиотики
Нежелательные реакции
Нежелательные реакции со стороны нижних отделов кишечника возникают редко, хотя описаны случаи развития диареи.
При длительном применении эритромицина и тролеандомицина может развиться холестатический гепатит, сопровождающийся желтухой, приступообразными болями в животе, эозинофилией и высоким уровнем печеночных трансаминаз в сыворотке крови.
В редких случаях при назначении высоких доз эритромицина и кларитромицина, особенно больным с нарушениями функции почек, наблюдаются обратимые ототоксические реакции, проявляющиеся ухудшением слуха и звоном в ушах.
Макролидные антибиотики
Нежелательные реакции
При внутривенном введении макролидов могут отмечаться тромбофлебиты, факторами риска развития которых являются быстрое введение и высокая концентрация растворов.
Гиперчувствительность к макролидным антибиотикам отмечается очень редко – до 0,5-1,0%. Наиболее часто аллергия на макролиды проявляется в виде кожных форм – крапивницы и макулопапулезных экзантем.