esmeron_2011

V.2. Высвобождение гистамина

Способность вызывать высвобождение гистамина играет большую роль в развитии гемодинамических эффектов миорелаксантов. Начиная с 1936 года прямое влияние на выброс гистамина связывали с введением анестетиков. Миорелаксанты могут стимулировать выброс гистамина непосредственно, либо через взаимодействие с ферментными системами. Гистамин вызывает расширение кровеносных сосудов и увеличение проницаемости их стенки. Повышение уровня гистамина в плазме крови может привести к развитию артериальной гипотонии и бронхоспазма, кроме этого, гистамин, по-видимому, играет доминирующую роль в механизме серьезных анафилактоидных реакций [137]. Большинство миорелаксантов, представленных сегодня на рынке лекарств, являются производными аминостероидов, бензилизохинолина или молекулы ацетилхолина. Между перечисленными группами препаратов существуют различия, и даже если некоторые из миорелаксантов при их использовании в средних дозах не вызывают клинически значимого высвобождения гистамина, то в более высоких дозировках, равно как и при быстром введении, этот эффект проявляется. Способность миорелаксантов вызывать высвобождение гистамина из тучных клеток является важным клиническим признаком, отличающим эти препараты друг от друга [83]. Установлено, что миорелаксанты– производные бензилизохинолина, такие как атракурий, обладают более высокой склонностью к высвобождению гистамина из тучных клеток по сравнению с аминостероидными препаратами, каковым является Эсмерон [104].

Рис. 16. Изменения плазменной концентрации гистамина (среднее ± SD) после внутривенного болюсного введения Эсмерона. По Levy и соавт. [104].

61

Рис. 17. Средние изменения (среднее ± SD) плазменной концентрации гистамина и показателей гемодинамики до и после введения 0,2 мг/кг мивакурия, 0,6 мг/кг атракурия, 0,5 мг/кг тубокурарина, 0,1 мг/кг векурония и 0,6 мг/кг Эсмерона. По Naguib и соавт. [147].

62

Было показано, что аминостероидные миорелаксанты даже в высоких дозировках вызывают лишь незначительные изменения уровня сывороточного гистамина (см. рис. 16) [105, 147, 226]. Это было подтверждено в многочисленных клинических исследованиях с участием людей, в которых не было выявлено ни одного симптома, связанного с действием гистамина, а также в исследованиях с целенаправленным изучением способности Эсмерона стимулировать высвобождение гистамина [83].

Naguib и соавт. провели сравнение способности к высвобождению гистамина и гемодинамических изменений при применении различных бензилизохинолиновых препаратов (тубокурарин, атракурий, мивакурий) и аминостероидных миорелаксантов (Эсмерон и векуроний) у 75 пациентов [147]. Контролировался уровень гистамина в плазме крови, средняя величина артериального давления и частота сердечных сокращений через 1, 3 и 5 мин после введения 0,2 мг/кг мивакурия, 0,6 мг/кг атракурия, 0,5 мг/кг тубокурарина, 0,1 мг/кг векурония и 0,6 мг/кг Эсмерона. Индукция анестезии выполнялась внутривенным введением тиопентала в дозе 6 мг/кг и поддерживалась изофлюраном и 70% смесью закиси азота с кислородом. Через 4 мин после индукции анестезии вводился миорелаксант в течение 5 с. Было установлено, что мивакурий, атракурий и тубокурарин вызывали значительное увеличение концентрации гистамина в плазме крови, что клинически сопровождалось эритемой лица и значительными изменениями со стороны гемодинамики (см. рис. 17). В противоположность этому, Эсмерон и векуроний существенно не влияли на гемодинамику и уровень гистамина в плазме крови на всем протяжении исследования.

V.3. Анафилактические и анафилактоидные реакции

Давно известно о возможном развитии анафилактоидных и/или анафилактических реакций после введения миорелаксантов. Приблизительно 71% всех случаев анафилаксии, наблюдающихся в анестезиологии, связан с применением миорелаксантов [103]. В исследованиях, выполненных в Великобритании, Франции и Австралии установлено, что подобная реакция на введение миорелаксантов чаще отмечается у женщин, склонных к аллергии и атопии [64]. Клинические симптомы отличаются разнообразием и могут включать не только падение артериального давления и затруднение дыхания, но и зуд, эритему, крапивницу, ангионевротический отек, отек гортани, астму (одышка и бронхос-

63

пазм), тошноту, рвоту, диарею, боли в животе, сокращения матки, сосудистый коллапс и аритмии [143]. Анафилаксия относится к III–IV степени выраженности побочного действия препарата и всегда затрагивает деятельность сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Частота анафилактоидных/анафилактических реакций при проведении общей анестезии колеблется между 1:980 и 1:20 000 по разным исследованиям [22]. Сведения о частоте этих осложнений весьма разноречивы, особенно по данным небольших клиник, в которых анестезия проводится преимущественно у пациентов с низким риском. На основании данных мировой статистики о частоте побочных явлений, опубликованных с марта 1994 г. по ноябрь 2000 г., и с учетом расчетного количества пациентов частота анафилактоидных/анафилактических реакций при применении Эсмерона составляет 1:150 000. Однако к этому показателю следует относиться с осторожностью, поскольку он не учитывает вариаций по странам. Различия по странам могут зависеть от диагностических стандартов, системы отчетов о побочных реакциях, а также от анестезиологической практики. Последние публикации отражают эти колебания. В Австралии Эсмерон относят к препаратам, обладающим средней способностью вызывать аллергию, ниже, чем сукцинилхолин и (цис-) атракурий [182]. По данным британских исследователей, Эсмерон обладает примерно такой же аллергогенностью, как и векуроний и атракурий [221], а французских – более высокой [103].

Между миорелаксантами могут также наблюдаться перекрестные реакции [65, 102]. Предполагается, что специфические IgE-антитела направлены непосредственно на четвертичный аммониевый ион. Этот ион является общим не только для всех мышечных релаксантов, но и встречается в молекуле некоторых чистящих средств, включая бактерицидный препарат хлоргексидин, косметических средствах, а также в ряде других лекарственных препаратов. Перекрестные реакции развиваются у большинства пациентов, которые перенесли аллергические реакции на другие миорелаксанты.

В общем, всякий раз, когда есть основания ожидать развития анафилактоидной реакции, важно предварительно провести необходимые пробы. Обо всех серьезных случаях побочного действия препарата, включая анафилактоидные реакции, следует сообщать в соответствующие инстанции.

64

V.4. Взаимодействия

Эсмерон , как и остальные миорелаксанты, может вступать во взаимодействия с другими препаратами [21, 139]. В клинической практике эти взаимодействия выражаются в укорочении или удлинении продолжительности действия препарата в случае снижения или увеличения его активности. Во время поддержания нервно-мы- шечной блокады взаимодействия с другими препаратами приводят к повышению или снижению потребности в дозе Эсмерона.

Взаимодействия Эсмерона с ингаляционными и внутривенными анестетиками можно разделить на фармакокинетические и фармакодинамические [145]. Фармакокинетические взаимодействия развиваются при изменении всасывания, распределения, метаболизма и экскреции одного препарата при совместном назначении другого препарата. Фармакодинамические взаимодействия включают изменение фармакологического эффекта препарата в результате действия второго препарата на рецепторные участки [145]. Взаимодействия могут быть по-разному локализованы, включая действие на проводимость двигательных нервов и активность спинальных рефлексов, синтез, транспорт и высвобождение ацетилхолина, чувствительность концевых пластинок двигательных нервов к ацетилхолину и распространение потенциала действия [62]. В дополнение к действию на пресинаптические никотиновые рецепторы ингаляционные анестетики влияют на чувствительность концевых пластинок мотонейронов (блокада постсинаптических рецепторов) [62].

Галогенизированные ингаляционные анестетики потенциируют действие Эсмерона [21,139, 155, 193, 233]. Галотан усиливает нервно-мышечную блокаду в меньшей степени, чем изофлюран и энфлюран, а изофлюран – в меньшей степени, чем севофлюран и десфлюран [44, 95, 72, 107, 156, 227, 233, 234]. Во время индукции потенциирование практически незаметно, но при продолжительной анестезии оно становится значительным [6]. Похожий эффект имеет место и при использовании других недеполяризующих миорелаксантов. В исследованиях по изучению взаимодействий Эсмерона с рядом внутривенных анестетиков было показано, что стандартные дозы фентанила, дроперидола, мидазолама, этомидата, тиопентала и пропофола не оказывают клинически выраженного влияния на действие Эсмерона [155]. Тем не менее высокие дозы некоторых из этих препаратов могут вызывать небольшое потенциирование эффекта Эсмерона.

Как и в случае большинства других недеполяризующих миорелаксантов, продолжительное назначение противосудорожных пре-

65

паратов (фенитоин и карбамазепин) как у взрослых, так и у детей вызывает снижение продолжительности действия Эсмерона и уве личивает потребность в его дозе [77, 91, 106, 198, 199, 207]. Вопрос о влиянии ургентного введения антиконвульсантов на блокаду нерв но мышечного проведения, вызванную действием Эсмерона, все еще остается дискутабельным. В одном из исследований было заре гистрировано увеличение глубины нервно мышечного блока, вы званного введением Эсмерона, однако в других работах этот факт подтверждения пока не получил [200]. По имеющимся данным, бета адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов на активность Эсмерона не влияют [106].

Однократное введение широко распространенных антимикроб ных препаратов – метронидазола и цефуроксима, а также амино гликозида нетилмицина не оказывает значительного влияния на нервно мышечную блокаду, вызванную Эсмероном [41, 135]. Пред шествующее введение сукцинилхолина не изменяет активность Эс мерона [42, 139]. Ни одно из взаимодействий не должно служить по водом для беспокойства, если его влияние на длительность и режим дозирования миорелаксантов можно предвидеть и контролировать. Во всех случаях нервно мышечную проводимость можно восстановить при достижении амплитуда мышечного сокращения 25% от исходного уровня.

V.5. Предупреждения и меры предосторожности

В целом, продолжительное введение миорелаксантов в отделе нии интенсивной терапии может приводить к длительному параличу скелетных мышц и/или мышечной слабости. Для предупреждения возможной пролонгации нервно мышечного блока и/или передози ровки настоятельно рекомендуется контролировать уровень нерв но мышечного блока на всем протяжении введения мышечных релаксантов. Кроме этого, пациенты должны получать адекват ную анальгезию и седацию. Применение миорелаксантов должно обязательно сопровождаться индивидуальным подбором их дози ровки опытными анестезиологами (или под их контролем), знакомы ми с действием этих препаратов и с методикой мониторинга нервно мышечного проведения.

Во время анестезии всегда есть риск развития злокачественной гипертермии, поэтому врачам следует знать начальные симптомы этого осложнения и уметь незамедлительно принять меры к его уст ранению. В исследованиях на животных Эсмерон не провоцировал развитие злокачественной гипертермии. Однако следует помнить,

66

что Эсмерон всегда используется в комбинации с другими препа ратами.

Анафилактические реакции могут наблюдаться после введения любого из миорелаксантов, поэтому всегда нужно проявлять насто роженность и быть готовым незамедлительно купировать такого рода осложнения. Известны факты перекрестной реакции на мы шечные релаксанты, поэтому в случае, если у пациента в анамнезе уже наблюдались анафилактические реакции на введение миоре лаксантов, должны быть предприняты соответствующие меры предосторожности.

Кроме состояний, упомянутых в предыдущих главах, на фарма кокинетику и/или фармакодинамику Эсмерона могут влиять следу ющие состояния.

Нервно мышечные заболевания

Как и при использовании других миорелаксантов, Эсмерон сле дует применять с особой осторожностью у пациентов с нервно мы шечными заболеваниями или после полиомиелита, поскольку ответ на введение миорелаксантов может существенно изменяться в этих случаях. Степень и направленность этого изменения могут коле баться в широких пределах. У пациентов с миастенией gravis (асте нический бульбарный паралич) или миастеническим (Итона Лам берта) синдромом малые дозы Эсмерона могут оказать выраженное действие, ввиду чего необходим тщательный подбор дозы препара та с контролем эффекта.

Ожоги

Известно, что у больных с ожогами развивается устойчивость к недеполяризующим миорелаксантам. Рекомендуется регулировать дозу по уровню ответа.

Нарушения электролитного обмена

Гипокалиемия (например, после тяжелой рвоты, диареи и тера пии диуретиками), гипермагниемия, гипокальциемия (после массив ной гемотрансфузии), гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, ги перкапния и кахексия могут способствовать усилению действия Эс мерона. Поэтому, по возможности, тяжелые электролитные расст ройства, нарушения рН крови и дегидратация должны быть скор ректированы.

67

VI. Дозировка и способ применения

Эсмерон представляет собой готовый для применения раствор в ампулах или флаконах, содержащих 25 мг (2,5 мл), 50 мг (5 мл) и 100 мг (10 мл) препарата. Раствор необходимо хранить при температуре от 2 до 8° С в защищенном от света месте. При температуре хранения 8–30° С срок годности составляет 12 недель.

Эсмерон можно вводить во внутривенную инфузионную магистраль вместе с другими препаратами, которые часто назначаются совместно (см. главу Х «Международные указания по применению препарата»). Известно о несовместимости Эсмерона по физическим свойствам с растворами следующих препаратов: амфотерицина, амоксициллина, азатиоприна, цефазолина, клоксациллина, дексаметазона, диазепама, эноксимона, эритромицина, фамотидина, фрусемида, гидрокортизона натрия сукцинат, инсулина, метогекситала, метилпреднизолона, преднизолона натрия сукцинат, тиопентала, триметоприма и ванкомицина. Эсмерон также несовместим с Интралипидом.

Не рекомендуется смешивать Эсмерон в одном шприце или флаконе с другими растворами, кроме тех, в отношении которых установлен факт совместимости (см. главу Х «Международные указания по применению препарата»). Если используется только один венозный доступ, очень важно, чтобы между введениями препаратов, для которых точно установлено наличие несовместимости или препаратов, в отношении которых нет данных об их совместимости, катетер надежно промывался другими растворами.

В различных исследованиях установлено, что для получения хороших и отличных условий для интубации в течение 60 с «priming» или «прекураризация» микродозами Эсмерона не требуется, поскольку этот метод не снижает время начала действия препарата [68, 78, 170, 214]. После индукции анестезии интубационная доза Эсмерона вводится в виде болюса на фоне быстрой непрерывной внутривенной инфузии, желательно в течение 5 с. Перед введением и после введения болюсной дозы катетер должен быть промыт физиологическим раствором во избежание смешивания Эсмерона с препаратами, вводимыми до и после него.

68

Поддерживающие дозы могут назначаться в виде:

–повторных болюсных доз при каждом восстановлении нервномышечного проведения до 25% по сравнению с контролем или при получении 2–3 ответов на TOF-стимуляцию;

–непрерывной внутривенной инфузии, титрованной до уровня 10% величины мышечного сокращения относительно контроля или регистрации 1–2 ответов на TOF-стимуляцию.

Во всех случаях надлежит тщательно контролировать глубину мышечной релаксации.

VI.1. Подбор интубационной дозы

Во время обычной индукции и быстрой последовательной индукции анестезии хорошие или отличные условия для выполнения интубации могут быть достигнуты при введении стандартной интубационной дозы (0,6 мг/кг), а также более низких (0,3–0,45 мг/кг) и более высоких (0,9–1,0 мг/кг) доз Эсмерона. Начало и продолжительность действия препарата пропорциональны введенной дозе (табл. 16).

VI.1.1. Интубационная доза при обычной анестезии

Стандартная интубационная доза Эсмерона при обеспечении обычного анестезиологического пособия составляет 0,6 мг/кг, после введения которой у подавляющего большинства пациентов в течение 60 с достигаются адекватные условия для проведения интубации.

69

Доза Эсмерона 0,6 мг/кг рекомендуется для всех случаев интубации независимо от типа применяемого анестетика, возраста, массы тела больного, а также потенциальной дисфункции внутренних органов. В последнем случае, тем не менее, следует быть готовым к тому, что вре менны′е параметры действия препарата могут измениться (табл. 17).

VI.1.2. Интубационная доза при быстрой последовательной индукции анестезии

Для достижения условий, позволяющих выполнить интубацию трахеи при быстрой последовательной индукции, Эсмерон рекомендуется назначать в дозе 1,0 мг/кг, после которой адек ватные условия для интубации практически у всех пациентов дости гаются также в течение 60 с. Данные по ожидаемой продолжитель ности действия препарата приведены в таблице 16.

При кесаревом сечении рекомендуется использовать Эсмерон только в дозе 0,6 мг/кг, поскольку у данной категории пациентов до за 1,0 мг/кг еще не изучена. Если Эсмерон в дозе 0,6 мг/кг исполь

Таблица 17

Временные' параметры действия Эсмерона в дозе 0,6 мг/кг у различных категорий пациентов

* Использовались дозы, рассчитанные на идеальную массу тела

70