Friden_T._ТУБЕРКУЛЕЗ(2e_izd.,_VOZ,_2006)

КАКОВЫ ОСОБЕННОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА У ПАЦИЕНТОВ, ИНФИЦИРОВАННЫХ ВИЧ?

рифампицина. Удлинение продолжительности химиотерапии с 6 до 12 мес за метно снижает число рецидивов у таких больных [8]. Однако достигаемое улуч шение существенно ограничивается ростом стоимости лечения, его токсично стью и другими трудностями продолжительного лечения. Поэтому большин ство программ ограничивают сроки химиотерапии 6, максимум 9 мес. Частота рецидивов туберкулеза у ВИЧ инфицированных больных выше, чем у ВИЧ от рицательных, проводивших лечение как по укороченным, так и по стандарт ным схемам, особенно при использовании в фазе продолжения лечения только этамбутола и изониазида [9–11].

Лечение туберкулеза и антиретровирусная терапия

Антиретровирусные (АРВ) препараты становятся все более доступными для лиц

сВИЧ инфекцией и СПИДом. Важно помнить, что многие из них имеют ла тентную туберкулезную инфекцию или же страдают от активного туберкулеза. Прием АРВ средств способствует нормализации ослабленных иммунных реак ций организма хозяина, что в принципе снижает опасность перехода латентной туберкулезной инфекции в активную форму туберкулеза. Тем не менее нередко АРВ препараты вызывают парадоксальную реакцию, провоцируя развитие ак тивного туберкулезного процесса у ВИЧ инфицированных с латентной тубер кулезной инфекцией. Подобное явление представляет собой один из компонен тов иммунного реконструктивного синдрома. Большинство из лицензированных в настоящее время АРВ препаратов представляют собой ингибиторы протеаз и ингибиторы ненуклеозидных обратных транскриптаз. Они взаимодействуют

срифампицином и поэтому не должны назначаться одновременно с ним хотя, не теряют своей активности в присутствии рифабутина [12–15].

Оптимальные схемы совместного лечения АРВ и противотуберкулезными препаратами еще не разработаны, так же как и не определено наиболее благопри ятное время для начала АРВ терапии у больных туберкулезом. У больных, полу чающих лечение по поводу ТБ и начавших АРВ терапию, может наблюдаться парадоксальное утяжеление симптомов, предположительно за счет восстановле ния способности организма продуцировать реакции воспаления [16, 17].

Вероятно, лечение АРВ препаратами способно снизить заболеваемость и смертность, связанную с ВИЧ инфекцией, если оно проводится одновремен но с курсом противотуберкулезной химиотерапии и вслед за его окончанием. Эти препараты способны также снизить опасность рецидивов туберкулеза у ВИЧ инфицированных пациентов, полностью завершивших противотубер кулезную химиотерапию.

Литература

1.Nunn P. et al. Cutaneous hypersensitivity reactions due to thiacetazone in HIV 1 seropositive patients treated for tuberculosis. Lancet, 1991, 337:627–630.

2.Raviglione MC et al. Tuberculosis and HIV: current status in Africa. AIDS, 1997, 11:S. 115–S. 123.

203

36.Каковы основные результаты сравнения эффективности амбулаторного и санаторного лечения туберкулеза по материалам, полученным в Мадрасе?

К. Томен (K. Toman)

Цели исследования

Данное исследование было организовано таким образом, чтобы получить ин формацию об относительных преимуществах химиотерапии в домашних и в са наторных условиях. В принципе влияние на исход лечения могли оказывать та кие факторы, как физическая активность, диета и бытовые условия (результаты оценивали по рентгенологическим и бактериологическим данным). Особый интерес представлял вопрос о контагиозности больных, получающих лечение на дому, а именно о частоте передачи инфекции людям, имевшим тесные кон такты с больным в семье.

Обследуемая популяция

В исследование были включены больные в возрасте старше 12 лет, проживав шие в Мадрасе (в настоящее время Ченнай) на расстоянии до 8 км от Центра химиотерапии туберкулеза (теперь Центр по исследованию туберкулеза). Во всех случаях диагноз был подтвержден результатами бактериоскопического и/или культурального исследования мокроты. Эти больные ранее не получали противотуберкулезную терапию (или принимали препараты не более 2 нед). У большинства больных имелись распространенные кавернозные формы ту беркулеза легких. В исследование не включали: больных, у которых туберкулез ные бактерии были резистентны к изониазиду или ПАСК; пациентов с тяжелы ми сопутствующими заболеваниями, такими, как лепра или диабет; больных, которым необходимо было осуществлять срочные медицинские вмешательст ва; беременных женщин. Почти все больные проживали в самом бедном райо не Мадраса.

Схема химиотерапии

Каждый включенный в исследование больной получал изониазид и ПАСК (на триевую соль). Это была стандартная схема химиотерапии, применявшаяся в конце 1950 х годов.

205

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Лечение в домашних условиях

Больные, лечение которых проводилось на дому, должны были принимать свои лекарства в домашних условиях; они должны были посещать Центр химиотера пии 1 раз в неделю, чтобы получить недельный запас лекарств. Кроме того, на дому их посещал медицинский работник, а время от времени у них без пред упреждения пересчитывали выданные таблетки и брали мочу на анализ, чтобы удостовериться в том, что больной принимает лекарства в соответствии с на значенной ему схемой. Семьи больных ежемесячно обеспечивались бесплат ным сухим молоком.

Лечение в санатории

Больных, лечение которых планировали проводить в санаторных условиях, на правляли в главный санаторий Мадраса, укомплектованный хорошо обучен ным персоналом и имевший все возможности для диагностики и терапии. Кро ме того, один раз в неделю каждого больного посещал представитель Центра химиотерапии, а также медицинский и социальный работники.

Физическая активность

Больные, проходившие лечение в санатории, обычно соблюдали постельный режим (с подкладным судном) в течение 3–4 месяцев. После этого им разреша ли вставать вначале на 2 ч в день, а затем на 4 ч. После 6 месячного курса лече ния тех, кто чувствовал себя хорошо, отпускали 1 раз в месяц домой с обяза тельным возвращением в санаторий в тот же вечер.

Больным, получающим противотуберкулезную терапию в домашних усло виях, рекомендовали вначале больше отдыхать, а затем постепенно возвра щаться к нормальной физической активности и трудовой деятельности при улучшении состояния здоровья. Однако многие из этих больных большую часть времени не соблюдали постельный режим. Особенно это относилось к больным женщинам, которые продолжали выполнять всю домашнюю работу. В равной мере многие мужчины возвращались на работу задолго до того, как они могли считаться выздоровевшими, а некоторые вообще отказывались даже на время прекращать работу. Неработавшие больные обычно совершали дли тельные прогулки.

По меньшей мере 1 раз в неделю больные, лечившиеся в домашних услови ях, должны были приходить в Центр химиотерапии за лекарствами (8 км в од ну сторону) – обычно пешком, так как они были бедны.

Большинство больных мужчин были ремесленниками, неквалифицирован ными рабочими, домашними работниками или уличными торговцами, поэто му у них был долгий рабочий день в условиях тропиков.

Диета

Больные в санатории находились на диете, богатой калориями, жирами, белка ми (включая белки животного происхождения), минеральными веществами

206

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АМБУЛАТОРНОГО

ИСАНАТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПО МАТЕРИАЛАМ, ПОЛУЧЕННЫМ В МАДРАСЕ?

ивитаминами [1]. Питание больных, лечившихся в домашних условиях, было менее качественным. Например, только 8% этих больных получали ежедневно не менее 30 г животного белка, в то время как в санатории такой диетой были обеспечены все больные. Различия в питании усугублялись еще и тем, что в до машних условиях больные отдыхали гораздо меньше и вскоре возвращались к прежней физической активности.

Бытовые условия

В санатории все больные находились в просторных, хорошо проветрива емых чистых палатах, в то время как в домашних условиях пациенты оста вались в перенаселенных жилищах, где на каждого человека приходилось менее 4,5 м2.

Выбор лечения

Больных делили на две группы методом случайной выборки. Для каждого боль ного, включаемого в исследование, открывали запечатанный конверт, в кото ром находился лист бумаги со случайным числом; расшифровку этих номеров проводили сотрудники статистического отдела Центра химиотерапии (см. гла ву 67 «Каковы принципы проведения контролируемого клинического исследо вания и требования к нему?»).

Ни персонал центра (медицинские работники или вспомогательный персо нал), ни кто либо другой не знал заранее, в какую группу попадет тот или иной больной.

Однако несмотря на случайную выборку больные, получавшие лечение на дому (особенно женщины), оказались в менее выгодных условиях, прежде все го из за более тяжелого заболевания (более крупные каверны, значительная распространенность поражения, более массивное бактериовыделение).

Результаты и выводы

Клинические изменения

От туберкулеза умерли трое больных: двое больных, находившихся в санато рии, и один, лечившийся в домашних условиях. (Еще один смертельный исход не был связан с заболеванием туберкулезом – больной, лечившийся на дому, погиб от удара электрическим током на работе.)

Прибавление массы тела у санаторных больных было более выраженным, чем у амбулаторных пациентов.

Рентгенологические изменения

Динамика рентгенологических изменений (уменьшение размеров каверн или их закрытие) была сходной в обеих группах больных. Если же проводили срав

207

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

нение с картиной до начала специфической терапии, то сходство в динамике рентгенологических изменений было еще более выраженным.

Бактериологические изменения

Положительные изменения бактериологических показателей происходили одинаково быстро в обеих группах больных (табл. 44, рис. 14). Исчезновение микобактерий туберкулеза из мокроты происходило практически одновремен но у больных, лечившихся в санатории или в домашних условиях. После 4 мес. лечения стойко отрицательные результаты ежемесячных посевов мокроты бы ли отмечены примерно у 90% больных. Несмотря на то что у отдельных боль ных абациллирование мокроты наступало позже, оно сохранялось до конца 12 месячного периода лечения.

Затихание болезни и рецидивы

При решении вопроса о выздоровлении больных руководствовались очень строгими критериями, например, результаты 7–9 повторных посевов за по следние 3 мес должны были быть стойко отрицательными. Заключение о зати хании процесса было сделано у 75 (92%) из 81 санаторных больных и у 71 (86%) из 82 больных, леченных на дому (табл. 45) [2].

Частота рецидивов туберкулеза, подтвержденная результатами бактериологи ческих исследований, была изучена у 126 больных, успешно завершивших весь курс первоначально проведенной химиотерапии [3]. Под наблюдением в течение 5 лет находились 69 больных, леченных в санатории, и 57 больных, лечившихся в домашних условиях (табл. 46). В течение всего срока наблюдения было заре гистрировано 11 случаев рецидива туберкулеза, в том числе у 7 (10%) больных,

Таблица 44

Абациллирование мокроты (отрицательные результаты всех посевов мокроты) при исследовании с 2 месячными интервалами у больных, получавших химиотерапию в домашних условиях и в санаторииа

а Источник: пункт 2 в списке литературы.

208

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АМБУЛАТОРНОГО И САНАТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПО МАТЕРИАЛАМ, ПОЛУЧЕННЫМ В МАДРАСЕ?

Рис. 14

Абациллирование мокроты (отрицательные результаты повторных посевов) у больных, получавших химиотерапию в домашних условиях и в санатории

леченных в санатории, и у 4 (7%), лечившихся в домашних условиях. Таким об разом, при 5 летнем наблюдении небольшие различия, отмеченные через 1 год после начала лечения, нивелировались. У 8 из 11 больных рецидив наступил в те чение первого года после окончания лечения.

Степень риска у семейных контактов

Наблюдение за лицами, находившимися в тесном семейном контакте с боль ными, включенными в исследование, проводили в течение 5 лет. Основная часть исследования была выполнена в семьях, где имелся только один потенци альный источник инфекции – больной туберкулезом, включенный в данное исследование [4, 5]. Таким образом, было проведено непосредственное сопо ставление степени риска у членов семьи, контактировавших с и требования к нему «санаторным» больным (источник инфекции был фактически изолиро ван от семьи на 1 год), и у «домашних» контактов (контакт с источником ин фекции, проживавшим в том же жилище в течение всех 12 мес химиотерапии). Кроме того, контактные лица обеих групп имели практически равные шансы заразиться от других возможных источников инфекции – больных туберкуле зом жителей Мадраса.

209

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

Таблица 45

Затихание процесса через 1 год после начала лечения у больных, получавших химиотерапию в домашних условиях и в санаторииа

а Источник: пункт 3 в списке литературы.

Таблица 46

Рецидивы у 126 больных с затиханием процесса после 1 года лечения в санатории или в домашних условиях; последующие наблюдения в течение 4 лета

а Источник: пункт 3 в списке литературы.

Из исследования были исключены все контактные лица с подозрительными патологическими изменениями на исходных рентгенограммах. Остальные кон тактные лица были разделены на две группы в соответствии с результатами ту беркулиновых тестов: при внутрикожном введении 5 туберкулиновых единиц результат теста считали отрицательным при индурате диаметром до 4 мм или положительным, если диаметр инфильтрата был равен или превышал 5 мм.

В табл. 47 показано, что частота развития туберкулеза среди исходно «тубер кулинотрицательных» контактов была практически одинаковой в обеих груп пах (контакты с «домашними» и с «санаторными» больными). Частота развития туберкулеза в менее гетерогенной подгруппе «туберкулинположительных» бы ла выше у лиц, контактировавших с «санаторными» больными.

Было сделано еще одно важное наблюдение. Установлено, что большинство случаев туберкулеза у контактных лиц было выявлено в течение первых трех месяцев наблюдения, продолжавшегося 1 год. При этом число заболевших не зависело от того, где лечился больной – дома или в санатории. Этот факт наво дит на мысль, что во время первого обследования контактные лица уже были

210

КАКОВЫ ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ СРАВНЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АМБУЛАТОРНОГО И САНАТОРНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ПО МАТЕРИАЛАМ, ПОЛУЧЕННЫМ В МАДРАСЕ?

Таблица 47

Частота заболевания туберкулезом у лиц, контактировавших с больными, получавшими химиотерапию в домашних условиях или в санаторииа

а Источник: пункт 5 в списке литературы.

инфицированы микобактериями туберкулеза, т. е., вероятно, они уже были ин фицированы на момент выявления больного, являвшегося источником инфек ции, и начала его лечения.

Участие больных

Несмотря на очень ощутимую материальную помощь больным и их семьям, 12 пациентов, получавших лечение в санатории, самовольно ушли из него и пре кратили лечение (четверо из них впоследствии вновь поступили на лечение). В группе больных, лечившихся на дому, самостоятельно прекратил курс химио терапии только один больной.

Что касается аккуратности приема лекарств, то было установлено, что даже в условиях санатория часть больных время от времени не принимали назначенные препараты. Возможно, это объясняется тем, что даже в санатории контроль за при емом больными лекарств был недостаточно жестким и не позволял быть уверен ным в том, что каждый больной действительно принял каждую дозу препаратов.

Социальные проблемы

В каждой семье тщательно фиксировали все возникавшие социальные пробле мы. Серьезные трудности были отмечены в семьях 8 больных, лечившихся на дому, и в семьях 20 пациентов, получавших лечение в санатории. Более того, в семьях «санаторных» больных трудности были более серьезными и часто при водили к распаду семьи.

Резюме

Было проведено контролируемое клиническое испытание эффективности хи миотерапии в двух группах больных. Пациенты первой группы получали лече

211

ЛЕЧЕНИЕ (ХИМИОТЕРАПИЯ)

ние в комфортабельном санатории, а больные второй группы – в весьма плохих домашних условиях.

Результаты санаторного лечения, несмотря на хорошие бытовые условия (прекрасный уход, обогащенная диета и длительный постельный режим), не превосходили результатов лечения больных, остававшихся в тяжелых домаш них условиях (перенаселенные жилища, плохое питание, недостаточный отдых

инередко многочасовый интенсивный труд). Динамика рентгенологических изменений (уменьшение размеров каверн или их закрытие) была аналогичной в обеих группах – особенно в тех случаях, когда сопоставляли результаты у па циентов с аналогичной исходной картиной заболевания. Аналогичная законо мерность отмечена при анализе результатов бактериологических исследований. Темпы и частота исчезновения микобактерий туберкулеза из мокроты были одинаковыми у больных обеих групп. Примерно через 4 мес после начала лече ния у 90% больных, получавших лечение как в санатории, так и в домашних ус ловиях, отмечены стойко отрицательные ответы при посевах мокроты. Такие результаты сохранялись все последующие месяцы лечения.

Существенные различия между группами отсутствовали как в отношении стойкости достигнутых результатов после 12 месячного курса химиотерапии, так и в частоте рецидивов заболевания в течение последующих 4 лет наблюде ния. Таким образом, лечение в условиях санатория не повышало вероятность выздоровления и не снижало вероятность возникновения рецидивов туберку леза. Эти выводы сделаны на основании анализа результатов традиционного лечения больных. Современные укороченные курсы химиотерапии делают амбулаторное лечение больных туберкулезом еще более практически оправ данным.

Сравнительное изучение степени риска развития заболевания у семейных контактов проводили в течение 5 лет. Не выявлено различий в частоте заболе ваний туберкулезом у контактных лиц «санаторных» и «домашних» больных. Контакты с больными, остававшимися дома во время курса эффективной хи миотерапии, не увеличивали степень опасности для членов их семей. Таким об разом, лечение больных туберкулезом в домашних условиях не увеличивало риск инфицирования лиц, имеющих контакты с больными в семье. Степень риска не снижалась при лечении больных в условиях санатория.

Результаты проведенного исследования показали, что основной риск для контактных лиц связан с периодом пребывания больного в семье до момента постановки диагноза туберкулеза и начала специфической химиотерапии. Та ким образом, больной туберкулезом уже реализовал всю свою потенциальную опасность до начала лечения, и его последующая изоляция в санаторий дает мало преимуществ.

Лечение в санатории имеет и такой недостаток, как необходимость «само пожертвования» больного, которому даже в принципе очень трудно в течение целого года быть оторванным от семьи и соблюдать строгий постельный режим

исанаторную дисциплину. Дополнительным социальным недостатком стано вится распад семьи. И действительно, даже в рамках данного исследования 12 больных самовольно прекратили лечение и покинули санаторий (хотя четве

212