Клинические рекомендации 2023 / Эпилепсия и эпилептический статус у взрослых и детей

Комментарий: Имеется несколько мишеней для стимуляции: ANT (переднее ядро таламуса), HP (гиппокамп), CN (центромедианное ядро таламуса), STN (субталамическое ядро), однако наиболее перспективной мишенью признаны передние ядра таламуса (ANT).Стимуляция проводится пациентам в возрасте от 18 до 65 лет [402]. Снизить частоту приступов ≥ 50% после DBSANT удается в среднем у 56% (40,4 – 66%) пациентов, а добиться полного контроля над приступами - у 29% (14 – 40%) [403].

Другие мишени для DBS является менее изученными, имеются немногочисленные публикации с небольшим количеством пациентов. DBSHP - позволяет снизить частоту приступов на 30-90% у пациентов с височной эпилепсией [377], DBSCN -показало эффективность только в отношении генерализованных приступов – снижение приступов на 30-98% [404], DBSSTN в среднем позволяет снизить приступы на 50% [405].

Стереотаксическая радиочастотная деструкция (SRT) эпилептогенных поражений

SRT - локальное малоинвазивное разрушение, применяемое в лечении фармакорезистентной эпилепсии, ассоциированной с глубинными ограниченными эпилептогенными поражениями головного мозга, такими как гипоталамическая гамартома и узловая гетеротопия.

резекционное вмешательство не может быть проведено ввиду большого риска послеоперационных неврологических осложнений, обусловленных локализацией эпилептогенных очагов [406 - 408].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: SRT проводится электродом для радиочастотной термодеструкции, доставляемым к эпилептогенному поражению при помощи стереотаксической рамы, что обеспечивает высокую точность деструкции самого очага при минимальном риске повреждения окружающей ткани мозга. Это позволяет безопасно проводить деструкцию локальных глубинно расположенных эпилептогенных очагов [406]. SRT гипоталамических гамартом позволяет достичь контроля над приступами у 71 - 80% пациентов [407]. SRT узловых гетеротопий приводит к снижению частоты приступов > 50% у 48,7% больных [408].

В зависимости от объема эпилептогенного очага и эпилептогенной зоны, их локализации, форм и размеров выбирают тот или иной тип хирургического вмешательства (рис. 6).

Рис. 6. Схема различных форм хирургического лечения в зависимости от этиологии эпилепсии, объема и локализации поражения, размера эпилептогенной зоны [376].

Использование интраоперационного нейрофизиологического мониторинга во время хирургического лечения фармакорезистентной эпилепсии.

· Рекомендуется проведение интраоперационного нейрофизиологического мониторинга с картированием функций резецируемой коры головного мозга у пациентов с фармакорезистентной фокальной эпилепсией при расположении эпилептогенной зоны вблизи функционально значимой коры или подкорковых проводящих путей [409].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: Применение интраоперационного нейрофизиологического мониторирования (ИОМ) и картирования коры во время резекции эпилептогенной зоны позволяет локализовать функциональные зоны с помощью прямой электростимуляции коры. При расположении эпилептогенной зоны возле моторной коры, проведение электростимуляции возможно во время наркоза, а для проведения картирования речевых зон необходимо пробуждение пациента. У детей локализацию центральной борозды возможно проводить методом соматосенсорных вызванных потенциалов с анализом реверсии фазы над Роландовой бороздой.

Нарушения психики различного спектра весьма частое явление при эпилепсии.

· Рекомендуется консультация врача-психиатра для пациентов с эпилепсией при наличии у него коморбидных психических расстройств, поведенческих, эмоциональных, когнитивных нарушений [6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

обратного захвата серотонина (СИОЗС) для лечения депрессивного расстройства у ПЭ старше

18 лет [410, 411].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: Общие подходы к лечению депрессий у ПЭ аналогичны таковым у пациентов с депрессией без эпилепсии. Результаты проспективного открытого исследования показали, что на фоне приема СИОЗС 7 из 8 пациентов с эпилепсией и депрессией к 12 неделе терапии достигают ремиссии [411]. При недостаточной эффективности СИОЗС целесообразно рассмотреть вопрос о назначении антидепрессантов из других групп.

· Рекомендуется назначение пароксетина** пациентам с эпилепсией 18 лет и старше при наличии депрессии [412, 413].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Результаты рандомизированного контролируемого сравнительного исследования пароксетина** в дозе 20 - 40 мг в сутки и других антидепрессантов, проведенного на 67 ПЭ и депрессией показали, что в течении 8 недель терапии, 82% достигли первичного ответа на лечение [412]. При этом из группы пароксетина** не выбыл ни один человек.

· Рекомендуется назначение циталопрама пациентам с эпилепсией 18 лет и старше при наличии депрессии [414–416].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: В открытом проспективном исследовании 43 ПЭ и депрессией было показано, что на прием циталопрама в дозировке 10 - 40 мг в сутки в течении 8 недель ответило 65% ПЭ и депрессией [414]. В 16-недельном исследовании 45 ПЭ и депрессией похожего дизайна уровень ответа на терапию циталопрамом составил 86%. [415]. В проспективном открытом исследовании циталопрама, проведенного на пациентах с височной эпилепсией и депрессией, показано, что уровень ответа на терапию составил 53,3%, а 21,2% пациентов достигли ремиссии к 20 - 30 неделе терапии [416]. Ни в одном из приведённых выше исследований прием циталопрама не сопровождался учащением приступов.

· Рекомендуется назначение сертралина** пациентам с эпилепсией старше 18 лет при наличии депрессии [417, 418].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарии: В рандомизированном исследовании сертралина** и когнитивно-поведенческой психотерапии было показано, что на фоне приема сертралина** в дозе 50 - 200 мг в сутки (N = 75) к 16 неделе терапии ремиссии достигли 53% пациентов [417]. Ни у одного пациента прием сертралина** не сопровождался учащением приступов. В течении 12 месяцев наблюдения за

100 пациентами с эпилепсией с депрессивными/обсессивными расстройствами (97/3) на фоне приема сертралина** лишь у 6 пациентов отмечалось учащение приступов, при этом причинную связь между приемом сертралина** и учащением приступов авторы смогли выявить лишь у одного пациента [418].

· Рекомендуется назначение венлафаксина для лечения депрессивного расстройства пациентам с эпилепсией 18 лет и старше [419, 420].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: В результате рандомизированного контролируемого исследования было установлено, что в течении 8 недель терапии значимо большее число пациентов, получавших венлафаксин (25 - 75 мг в сутки) достигли первичного ответа на терапию по сравнению с теми, кто не получал какого-либо лечения депрессии (69% vs 19%). При этом авторами не проводилась оценка влияния венлафаксина на эпилептические приступы [419].

· Рекомендуется назначение миртазапина для лечения депрессивного расстройства у пациентов с эпилепсией 18 лет и старше [416, 420].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: По данным проспективного открытого исследования назначение миртазапина в средней дозе 32,2 (6,8) мг в сутки привело к уменьшению симптомов депрессии у 51,9%, а около 15% достигли ремиссии к 20 - 30 неделе терапии [416]. Прием миртазапина не сопровождался учащением приступов.

· Не рекомендуется назначение амитриптилина** для лечения депрессивного расстройства у ПЭ 18 лет и старше [421].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: В результате двойного слепого плацебо контролируемого исследования к 6 неделе терапии не было выявлено значимых различий по уровню ответа на 25 мг амитриптилина** и плацебо [421].

· Не рекомендуется назначение кломипрамина** для лечения депрессивного расстройства у ПЭ 18 лет и старше [422].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: результаты метанализа [422] показали, что кломипрамин** ассоциирован с повышенным риском эпилептических приступов у людей, не болеющих эпилепсией, со стандартизированным показателем заболеваемости 4 (95% CI 2,6 - 6,0).

· Рекомендовано при назначении антидепрессантов пациентам с эпилепсией и депрессией 18 лет и старше учитывать их лекарственные взаимодействия с противоэпилептическими препаратами [410].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарии: карбамазепин**, фенитоин** и фенобарбитал** снижают концентрации СИОЗС примерно на 25% [423], а вальпроевая кислота** незначительно повышают концентрацию активного метаболита венлафаксина - О-десметилвенлафаксин [424]. Флувоксамин, флуоксетин** и в меньшей степени сертралин** незначительно повышают концентрацию вальпроевой кислоты** [425, 426]. Некоторым пациентам может потребоваться изменение режима дозирования ПЭП.

расстройств назначение антидепрессантов из группы СИОЗС (сертралин**, пароксетин**, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин**) в качестве препаратов первой линии

[430].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: Терапия антидепрессантами из группы СИОЗС безопасна для пациентов с эпилепсией, так как они не влияют на частоту эпилептических приступов. Тем не менее, стоит учитывать возможные лекарственные взаимодействия с ПЭП, которые среди СИОЗС наиболее выражены у пароксетина**.

Рекомендуемая суточная дозировка сертралина** – 50 - 150 мг в сутки, циталопрама и пароксетина** – 20 - 60 мг в сутки, эсциталопрама – 10 - 20 мг в сутки, флуоксетина** – 20 - 40 мг в сутки, флувоксамина – 100 — 300 мг в сутки. Обычно начинают с минимальных терапевтических доз, поднимая их при отсутствии эффекта.

· Рекомендуется пациентам c эпилепсией старше 18 лет и генерализованным тревожным расстройством назначение прегабалина** [431].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарии: механизм действия препарата заключается в связывании с альфа-2-дельта- субъединицей потенциалзависимых кальциевых каналов, что блокирует передачу болевых импульсов и снижает вероятность судорожных приступов, связывает пресинаптические N и P/Q кальциевые каналы, уменьшая их чрезмерную активность, таким образом снижая проявления тревожной симптоматики. Режим дозирования для лечения генерализованного тревожного расстройства: начальная доза — 150 мг/сут. В зависимости от достигнутого эффекта и переносимости, через одну неделю дозу можно увеличить до 300 мг/сут. Длительное применение препарата безопасно для пациента. Побочными эффектами прегабалина** являются такие явления, как: седация, головокружение, тремор, дизартрия, парестезии, нарушение памяти, нарушение координации, нарушение внимания, спутанность

сознания, эйфория, раздражительность, сухость во рту, запор, увеличение веса, повышенный аппетит, метеоризм, помутнение зрения, диплопия, периферические отеки, снижение либидо, эректильная дисфункция.

Паллиативная помощь – подход, целью которого является улучшение качества жизни пациентов и членов их семей, оказавшихся перед лицом угрожающего жизни заболевания. Эта цель достигается путем предупреждения и облегчения страданий благодаря раннему выявлению, тщательной оценке и купированию боли и других тягостных физических симптомов, а также оказанию психосоциальной и духовной поддержки [432]. Главная задача паллиативной помощи

– достижение, поддержка, сохранение и повышение, насколько это возможно, качества жизни пациента. Однако определить, что такое «качество жизни», может только сам пациент, нуждающийся в паллиативной помощи [433].

· Рекомендуется оказание паллиативной медицинской помощи детям с формами эпилепсии, относящимися к заболеваниям, ограничивающим продолжительность жизни (коды МКБ G 40.4, G 40.5, G 40.9) [268–270] и детям с фармакорезистентной эпилепсией, которым выполнены паллиативные нейрохирургические вмешательства (каллозотомия и субпиальные транссекции) [271, 272], осуществляемой сотрудниками медицинских организаций и их подразделений, оказывающих специализированную паллиативную медицинскую помощь детям, для обеспечения потребностей пациента и его законных представителей.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

· Рекомендуется введение защечного раствора мидазолама детям при эпилептическом статусе для купирования приступа судорог [434].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

статусе для купирования приступа судорог [434].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5).

К наблюдению за детьми с формами эпилепсии, относящимися к заболеваниям, ограничивающим продолжительность жизни (коды МКБ G 40.4, G 40.5, G 40.9) и детям с фармакорезистентной эпилепсией, которым выполнены паллиативные нейрохирургические вмешательства (каллозотомия и субпиальные транссекции), должны привлекаться сотрудники медицинских организаций и их подразделений, оказывающих специализированную паллиативную медицинскую помощь детям.

Паллиативная помощь детям с эпилепсией оказывается на основании соответствующих нормативных документов (см. Приложение «Связанные документы»).

3.5 Кетогенная диета

Кетогенная диета (КД) - это хорошо зарекомендовавший себя нефармакологический метод лечения детей и взрослых с лекарственно-устойчивой эпилепсией, который основывается на изменении рациона с увеличением доли жиров и уменьшением углеводов и белков. Из-за очень высокой потребности в жирах классическую КД может быть трудно поддерживать, что приводит к необходимости использовать ее альтернативные варианты. Модифицированная КД, по-видимому, почти так же эффективна, но обеспечивает больший выбор продуктов питания. Различные альтернативы КД включают модифицированную диету Аткинса (МДА), диету со среднецепочечными триглицеридами (ДСЦТ) и терапию с низким гликемическим индексом (НУД или низкоуглеводная диета) [435].

Типы КД

(1)Классическая КД состоит преимущественно из жиров (до 90%) и низкого содержания углеводов и белков, что приводит к кетозу и имитирует состояние голодания. Это жесткая диета, рассчитывается математически для каждого пациента индивидуально. Из-за ограничения рациона пациенту необходимо обеспечивать организм достаточным количеством витаминов и минералов.

(2)МДА направлена на обеспечение разнообразия продуктов и вкусовых качеств с соотношением жиров к углеводам и белку 1 : 1 и содержит около 65% жира, 25% белка и 10% углеводов. Поощряется употребление жиров, а потребление углеводов ограничивается до 10 – 20 г/день для детей и 15 – 20 г/день для взрослых. МДА не требует взвешивания пищи на граммовых весах или ограничения калорий, белков или жидкостей и может быть хорошим вариантом для пациентов, которые не могут переносить более строгую диету, такую как классическая КД. При МДА рекомендуется прием поливитаминов с низким содержанием углеводов и карбоната кальция.

(3)НУД основана на соотношении жира к углеводам и белку 0,6 : 1, содержит 60% жиров, 30% белка и 10% углеводов с низким гликемическим индексом (ГИ), ГИ < 50. ГИ измеряет тенденцию еды повышать уровень глюкозы в крови по сравнению с эквивалентным количеством эталонного углевода (глюкозы). По сравнению с классической КД, НУД дает меньшее повышение уровня кетоновых тел, но имеет сопоставимую эффективность, лучшую переносимость и более простую реализацию.

противоэпилептических препаратов с целью альтернативного лечения эпилепсии [349, 535].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств – 1).

Комментарии: Кетогенная терапия не должна быть терапией «отчаяния». Кетогенную диету следует рассмотреть как лечебную опцию у детей после неэффективности двух противоэпилептических препаратов, а при некоторых синдромах эпилепсии (при синдроме дефицита GLUT1 и пиридоксин-зависимой эпилепсии), как можно раньше.

Показания [436]

КД считается золотым стандартом для лечения метаболических заболеваний, таких как синдром дефицита белка-переносчика глюкозы 1 (GLUT-1) и дефицит пируватдегидрогеназы. В настоящее время КД показала высокую эффективность относительно лечения синдрома Веста. КД также может использовался при других эпилептических синдромах и является важным альтернативным лечением для пациентов с лекарственно-устойчивой эпилепсией, которые не являются кандидатами на хирургическое лечение.

Эпилептические синдромы с вероятной эффективностью КД: синдром Ангельмана,

митохондриопатии с нарушением комплекса 1, синдром Драве, МАЭ (синдром Доозе), синдром дефицита белка-переносчика глюкозы 1 (Glut-1), синдром эпилепсии, связанный с фебрильной инфекцией (FIRES), дети или младенцы на искусственном вскармливании (исключительно), инфантильные спазмы, синдром Отахара, дефицит пируватдегидрогеназы, суперрефрактерный эпилептический статус, туберозный склероз.

Эпилептические синдромы с возможной эффективностью КД: дефицит аденилосукцинатлиазы, CDKL5-энцефалопатия, ДАЭ, пороки развития головного мозга, эпилепсия младенчества с мигрирующими фокальными приступами, эпилептическая энцефалопатия с продолженной спайк-волновой активностью во сне (CSWS), гликогеноз типа V,ЮМЭ, болезнь Лафора, синдром Ландау - Клеффнера, синдром Леннокса - Гасто, дефицит фосфофруктокиназы, синдром Ретта, подострый склерозирующий панэнцефалит.

Абсолютные противопоказания

Дефицит карнитина (первичный), дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (CPT) I или II, дефицит карнитинтранслоказы, β-окислительные дефекты, дефицит среднецепочечной ацилдегидрогеназы (MCAD), дефицит длинноцепочечной ацилдегидрогеназы (LCAD), дефицит короткоцепочечной ацилдегидрогеназы (SCAD), дефицит длинноцепочечного 3-гидроксиацил- КоА, дефицит среднецепочечного 3-гидроксиацил-КоА, дефицит пируваткарбоксилазы, порфирия.

К относительным противопоказаниям относятся неспособность поддерживать полноценное питание, возможное хирургическое лечение эпилепсии, низкая приверженность диеты родителями или опекуном, одновременное применение пропофола.

Подготовка к введению КД

Перед тем, как начать диету, пациент должен вести дневник приступов, чтобы установить параметр их частоты. Необходимо провести общий анализ крови с тромбоцитами, электролиты, КЩС включая бикарбонат сыворотки, общий белок, кальций, цинк, селен, магний и фосфаты, биохимический анализ крови (включая альбумин, аммиак и креатинин), липидный профиль натощак, ацилкарнитиновый профиль в сыворотке крови, общий анализ мочи, кальций и креатинин в моче, концентрацию противоэпилептического препарата, уровень витамина D.

Пациентов, придерживающихся КД, следует регулярно осматривать каждые 3 месяца, и члены семьи или опекун должны иметь доступную связь с командой диетологов, чтобы разрешить возможные сомнения и обсудить побочные эффекты. При каждом визите следует оценивать дневник приступов, а также когнитивное развитие и поведение ребенка.

При посещении клиники необходимы следующие обследования: оценка питания (дипломированный диетолог), роста, веса, идеальный вес для ИМТ, при необходимости - окружность головы у младенцев; оценка соответствия рецептов, используемых семьей или опекуном, рассчитанным калориям, белкам и жидкости; пересмотр дополнительных витаминных и минеральных добавок; оценка приверженности КД.

При необходимости – изменение схемы рациона для улучшения приверженности диетическому лечению и контроля над приступами.

Также необходимы: неврологический осмотр, оценка побочных эффектов КД, решение об изменении количества ПЭП (если применимо), оценка целесообразности дальнейшего продолжения КД. К лабораторной оценке относится общий анализ крови с тромбоцитами, электролиты, КЩС, включая бикарбонат сыворотки, общий белок, кальций, цинк, селен, магний

ифосфаты, биохимический анализ крови (включая альбумин, аммиак и креатинин), липидный профиль натощак, ацилкарнитиновый профиль в сыворотке крови, общий анализ мочи, кальций

икреатинин в моче, концентрацию ПЭП, уровень витамина D. ЭЭГ проводится для оценки эффективности КД или при рассмотрении вопроса о прекращении КД. При длительном нахождении на КД рекомендуется исследование минеральной плотности костной ткани (сканирование DEXA) через 2 года от начала КД.

Следует помнить, что для достижения эффективности КД требуется период не менее 3 месяцев с момента достижения пациентом кетоза, поэтому важно побудить пациента и его семью продолжать диету в течение этого периода без изменения лекарства.

Отмена КД

Как указывалось ранее, КД следует использовать в среднем как минимум 3 месяца, чтобы сделать справедливую оценку эффективности терапии, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении лечения. Если приступы учащаются через 1 - 2 недели после начала КД, диету следует немедленно прекратить.

Если семья решает оставить своего ребенка на КД более 6 месяцев, несмотря на отсутствие очевидного контроля над приступами, решение в конечном итоге остается за ними и должно поддерживаться до тех пор, пока будут отслеживаться и устраняться побочные эффекты.

У детей со снижением частоты приступов более чем на 50% КД прекращают ориентировочно через 2 года; однако у детей, у которых контроль приступов почти завершен (например, снижение приступов более чем на 90%) и побочные эффекты незначительны, КД можно продолжать в течение нескольких лет.