Учебник_по_Гематологии_Н_И_Стуклов_2018г_

Дополнительные критерии:

1)анемия или снижение уровня гемоглобина 20 г/л;

2)лейкоэритробластическая картина крови;

3)увеличение селезенки (пальпируемая селезенка, более 5 см из-под края реберной дуги);

4)повышение уровня ЛДГ сыворотки;

5)появление симптомов опухолевой интоксикации: потеря > 10 % массы тела за 6 мес., ночная потливость, необъяснимая лихорадка

(> 37,5 °С).

Для постановки диагноза пост-ИП или пост-ЭТ миелофиброза необходимо наличие 2 обязательных и как минимум 2 дополнительных критериев. При появлении трансформации в пост-ИП или пост-ЭТ миелофиброз тактика ведения такая же, как при ПМФ.

16.2. Хронический миелолейкоз

ХМЛ представляет собой клональное опухолевое заболевание, развивающееся в результате злокачественной трансформации ранних гемопоэтических предшественников, характеризуется усилением пролиферации гранулоцитарного ростка, связано с характерной хромосомной аномалией (Ph-хромосомой).

Эпидемиология

Вструктуре заболеваемости гемобластозами у взрослых ХМЛ занимает 5-е место. Заболеваемость ХМЛ составляет 1–1,5 случая на 100 000 населения в год. ХМЛ одинаково часто диагностируют у мужчин и женщин, обычно болеют люди в возрасте 30–50 лет.

Этиология и патогенез

Этиология не установлена. Достоверно доказано увеличение частоты развития ХМЛ у лиц, подвергшихся воздействию ионизирующей радиации. Характерная Ph-хромосома возникает в результате переноса генетического материала: на хромосоме 22 образуется химерный ген BCR-ABL, кодирующий белок р210 с высокой тирозинкиназной активностью. Продукция BCR-ABL-зависимой тирозинкиназы (белок р210) играет ключевую роль в лейкозной трансформации клеток при ХМЛ, регулирует сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Обнаружение Ph-хромосомы либо гена BCR-ABL обязательно для установления диагноза ХМЛ.

255

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Клиника и фазы

В течении ХМЛ выделяют три фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания:

1)хроническую фазу (ХФ);

2)фазу акселерации (ФА);

3)терминальную фазу бластной трансформации, или бластный криз (БК).

Заболевание может быть впервые диагностировано на любом этапе своего течения. У 85 % больных заболевание диагностируется в ХФ. Часто начало заболевания протекает бессимптомно, изменения в крови находят случайно (лейкоцитоз с характерными изменениями лейкоцитарной формулы: увеличено количество нейтрофильных метамиелоцитов и миелоцитов, могут обнаруживаться промиелоциты и миелобласты, возрастает число базофилов и эозинофилов); содержание эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов обычно в норме или несколько повышено, но нередко уже в дебюте заболевания диагностируют анемию; может обнаруживаться умеренная гепатоспленомегалия.

При наступающей через 3–3,5 года развернутой ФА ХМЛ у больных появляются интоксикационный синдром, оссалгия. Печень и селезенка увеличены значительно. Лейкоцитоз может достигать 400–500 109/л, в лейкоцитарной формуле определяются все переходные формы миелоидного ряда, развиваются базофилия и анемия, тромбоцитопения (или, наоборот, тромбоцитоз).

ФА устанавливают при наличии у больного хотя бы одного из следующих признаков:

до 15–29 % бластных клеток в крови/костном мозге;

сумма бластных клеток и промиелоцитов в крови и/или костном мозге > 30 %;

количество базофилов в крови > 20 %;

тромбоцитопения < 100 109/л, не связанная с ХТ;

увеличение селезенки в процессе лечения.

Средняя продолжительность ФА — 6–8 мес. У 20–30 % больных происходит крайне быстрое прогрессирование заболевания с развитием БК.

БК — истинно терминальная стадия заболевания, ее средняя продолжительность — 3–6 мес. В фазе БК состояние больных резко ухудшается, возникают интоксикация, лихорадка, оссалгия, повторные инфекции, инфаркты селезенки; в крови или костном мозге 30 % бластных клеток и более, анемия, глубокая тромбоцитопения с геморрагическим синдромом; гепатоспленомегалия, экстрамедуллярные очаги кроветворения.

256

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Диагностика

Предположить наличие ХМЛ можно на основании следующих кли- нико-гематологических данных: лейкоцитоз, миелоцитарный сдвиг, эози- нофильно-базофильная ассоциация, анемия, тромбоцитоз или тромбоцитопения, гепато- и спленомегалия. Стандартное цитогенетическое исследование и флюоресцентная гибридизация in situ (FISH), выявляющие Ph-хромосому и/или химерный ген BCR-ABL, позволяют окончательно подтвердить или отвергнуть диагноз ХМЛ. FISH и молекулярно-генетическое исследование путем ПЦР позволяют установить диагноз ХМЛ, если из-за вариантных транслокаций или отсутствия митозов с помощью стандартного цитогенетического исследования выявить Ph-хромосому не удалось.

Дифференциальная диагностика

Проводится с заболеваниями и состояниями, сопровождающимися реактивным лейкоцитозом (лейкемоидные реакции) и другими Ph-негативными МПЗ.

Лечение

Внедрение в течение последнего десятилетия в клиническую практику специфических ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) привело к изменению прогноза у больных ХМЛ, позволило существенно повысить эффективность лечения, увеличить выживаемость больных. При этом подавляющее большинство пациентов способны вести обычную повседневную жизнь и трудовую деятельность.

В настоящее время в РФ зарегистрировано 4 лекарственных препарата из группы ИТК для лечения ХМЛ: иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб.

Цель применения ИТК в современной терапии ХМЛ — максимальное подавление Ph-позитивного опухолевого клона, снижение риска прогрессирования заболевания и достижение продолжительности жизни, сравнимой с таковой в общей популяции. Достижение полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа — ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования (при условии постоянной терапии).

Терапия ИТК первой и второй линий должна быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Основные принципы современной терапии ХМЛ: ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа.

257

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

Показания к аллоТГСК у больных ХМЛ

Показаниями к проведению аллоТГСК у больных в ХФ ХМЛ служат резистентность к терапии ИТК 2-го поколения, выявление мутации T315I. Факторами, ограничивающими использование аллоТГСК у больных ХМЛ, являются достаточно высокая ранняя летальность и поздние осложнения (хроническая реакция «трансплантат против хозяина»). Пациентам в ФА и БК ХМЛ рекомендуется проведение аллоТГСК (от родственного либо неродственного донора) сразу после достижения ХФ на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с ПХТ.

16.3. Истинная полицитемия (эритремия)

ИП (эритремия, болезнь Вакеза) — клональное МПЗ, которое характеризуется пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка кроветворения, увеличением количества эритроцитов и повышением уровня гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в крови (панцитоз). Почти все больные являются носителями мутации JAK2V617F или другой функционально сходной мутации.

К линика

ИП характеризуется длительным и относительно доброкачественным течением. В анамнезе у многих больных задолго до установления диагноза имеются указания на кровотечения после экстракции зуба, кожный зуд, связанный с водными процедурами, «хорошие», т. е. несколько завышенные, показатели красной крови. Одновременная склонность как к тромбозам, так и к кровотечениям является уникальной особенностью этого заболевания. Тромботические осложнения, в частности инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ТЭЛА, — самая частая причина смерти у этих больных. Развитию тромбозов способствует ряд факторов: возраст старше 60 лет, тромбоз сосудов в анамнезе, артериальная гипертензия, атеросклероз любой локализации, эксфузии крови или тромбоцитаферез, проводимые без назначения антикоагулянтной или дезагрегантной терапии. Патогенез микроциркуляторной кровоточивости, обусловливающий геморрагический синдром, зависит преимущественно от снижения агрегации дефектных тромбоцитов неопластического происхождения.

Характерны спленомегалия, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, эритромелалгия, синдром Купермана, развитие артериальной гипертензии. Миелопролиферативный синдром приводит к нарушению обмена мочевой кислоты, к подагре, нефролитиазу, который может вызвать об-

260

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

струкцию мочеточников, осложняется развитием острого пиелонефрита и почечной недостаточности.

Диагностика

Все пациенты с изменениями в клиническом анализе крови (гемоглобин >185 г/л для мужчин и 165 г/л для женщин, эритроцитоз, гематокрит > 45 %), которые сохраняются более 2 мес., должны быть обследованы для исключения МПЗ.

Большие диагностические критерии:

1)гемоглобин > 165 г/л у мужчин, > 160 г/л у женщин или гематокрит > 49 % у мужчин, > 48 % у женщин;

2)при биопсии костного мозга — трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза;

3)мутация V617F гена JAK2 или мутация гена JAK2 в экзоне 12.

Малый критерий:

1)уровень ЭПО сыворотки ниже референсных значений.

Для постановки диагноза ИП необходимо наличие всех 3 больших или

1–2 больших и 1 малого критериев.

Выявление мутации JAK2V617F с высокой степенью вероятности (чувствительность 97 %, специфичность практически 100 %) позволяет установить диагноз ИП у пациентов с соответствующей клинической картиной, т. к. эта мутация присутствует у 95–98 % пациентов с ИП. Определение ЭПО сыворотки является важным диагностическим критерием при подозрении на ИП: в 85 % наблюдений уровень ЭПО ниже нормы. Настороженность в отношении ИП должна быть по отношению к пациентам с состоявшимися абдоминальными тромбозами, особенно при наличии кожного зуда, эритромелалгии, спленомегалии, лейкоцитоза, тромбоцитоза и микроцитоза в крови.

Лечение

Цели терапии ИП:

предотвращение и лечение тромбогеморрагических осложнений;

контроль симптомов опухолевой интоксикации (снижения массы тела, потливости, лихорадки, зуда);

минимизирование риска развития острого лейкоза и миелофиброза;

предупреждение осложнений в случае хирургических операций. Для оценки вероятности тромботических осложнений больные страти-

фицируются на группы риска в зависимости от возраста старше 60 лет,

261

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

наличия тромбозов в анамнезе, сердечно-сосудистых факторов риска (курение, артериальная гипертензия, диабет, избыточная масса тела, гиподинамия):

низкий риск — 0 факторов риска;

промежуточный риск — 1 фактор риска (сердечно-сосудистые факторы риска);

высокий риск — 1–2 фактора риска (возраст старше 60 лет и/или тромбозы в анамнезе независимо от наличия сердечно-сосудистых факторов риска).

Методы терапевтического воздействия при ИП

1.Для профилактики тромботических осложнений применяют антиагреганты (ацетилсалициловая кислота 40–325 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут).

2.Физическое удаление избыточной массы циркулирующих эритроцитов осуществляют с помощью гемоэксфузии (кровопускания) или эритроцитафереза (ручного или аппаратного).

3.При гиперурикемии (в т. ч. при отсутствии клинической симптоматики) применяется аллопуринол в дозе 100–300 мг/сут.

4.Циторедуктивная терапия:

гидроксимочевина10–30 мг/кг/сут,меркаптопурин1–2 мг/кг/сут, цитарабин 10–20 мг/м2/сут в течение 10–14 дней каждый месяц;

ИФН-α 1,5–5 млн МЕ 3 раза в неделю;

анагрелид вызывает дозозависимое и обратимое снижение числа тромбоцитов, не влияя существенно на уровень гемоглобина и число лейкоцитов; может применяться в комбинации с эксфузиями крови и гидроксимочевиной; рекомендуемая начальная доза анагрелида 0,5 мг 2 раза в сутки;

ингибитор Янус-киназы руксолитиниб показан при ИП при недостаточном ответе или непереносимости гидроксимочевины; максимально переносимая доза 25 мг 2 раза в сутки.

Прогноз

Прогноз у пациентов с ИП зависит от характера и тяжести тромбогеморрагических осложнений, времени до трансформации в пост-ИП миелофиброз или прогрессирования в ОМЛ. Согласно данным ВОЗ 10-летняя выживаемость больных ИП составляет более 75 %. Риск трансформации в ОМЛ равен 5 %, риск развития миелофиброза — менее 10 %. Причиной смерти больных ИП являются тромбозы, геморрагические и инфекционные осложнения, нарушения функции внутренних органов, частота которых значимо увеличивается при развитии пост-ИП миелофиброза или трансформации в ОМЛ. Нарушение качества жизни

262

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi

или более тяжелое течение обычных инфекционных заболеваний;

геморрагический синдром — кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные либо синячковые кровоизлияния, причинами которых может быть тромбоцитопения на фоне фиброза костного мозга, гипертромбоцитоз и вторичный дефицит vWF, коагулопатия вследствие нарушения функции печени и развития портальной гипертензии.

Классификация

В клиническом течении ПМФ выделяют две фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: ХФ и терминальную фазу бластной трансформации или бластную фазу. ХФ является начальной стадией ПМФ и диагностируется у большинства (> 90%) впервые выявленных больных. Наиболее характерными признаками являются изменения в клиническом анализе крови (лейкоэритробластоз, постепенный сдвиг в нейтрофильном и эритроидном рядах до молодых форм с наличием промежуточных форм созревания), увеличение печени и селезенки, наличие симптомов опухолевой интоксикации (лихорадка, потеря массы тела, профузные ночные поты). Бластная фаза является терминальной стадией развития патологического процесса при ПМФ, диагностическим критерием при которой служит наличие в периферической крови или в костном мозге 20% бластных клеток и более.

Диагностика

Большие критерии:

1)пролиферация и атипия мегакариоцитов, сочетающиеся с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом костного мозга; при отсутствии выраженного ретикулинового фиброза — повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией клеток гранулоцитарного ряда и угнетением эритропоэза (префиброзная клеточная фаза ПМФ);

2)отсутствие критериев ИП, ХМЛ, МДС или других МПЗ;

3)наличие мутаций JAK2V617F, MPL, CALR.

Малые критерии:

1)исключение реактивного фиброза (инфекции, аутоиммунные заболевания, хроническое воспаление, волосатоклеточный лейкоз, другие злокачественные лимфопролиферативные заболевания, метастазы солидных опухолей, токсические миелопатии);

2)анемия или пальпируемая селезенка;

3)лейкоэритробластоз или повышение активности ЛДГ.

Для установления диагноза ПМФ необходимо наличие всех 3 боль-

264

Больше книг на канале Медицинские книги t.me/medknigi