11
всосаться в кровь и выйти с мочой через почки. Может пропустить себя в просвет кишки и выйти с калом (так, кстати, бывает и весьма ощутимо, если есть ХБП*).
Пиримидины утилизируются своим путём, о котором мы поговорим позже. Но главное, что ты должен понять:экзогенныхисточниковнуклеотидовдля организма НЕТ! Нуклеотиды, попадающие с пищей, не усваиваются, а лишь дают некоторое количество уратов – солей мочевой кислоты. Не перевелись ещё люди, которые ведут активную пропаганду «Нет ГМО» и осуществляющие на этом нехилую спекуляцию при продажи пищевых продуктов. Пусть в пище будет хоть трижды перекрещенная и модифицированная ДНК – твоя кишка всё равно превратит всё в кусок химуса и уратов, и ты даже не поймёшь, что съел шедевр генной инженерии…
1.1. Образование пуринов. «Откуда ж тогда взять мономеры для нуклеиновых кислот? Как и откуда берутся нуклеотиды? Как они используются дальше?» - и
ещё тысяча вопросов, которые добровольно не пришли бы в твою голову, если бы не предстоящий зачёт по биохимии. Именно на нихмы будем с тобой искать ответ.
Пурины–гуаниниаденин–формируютсябуквальноизничего. Всё,чтонамнужно для создания пуринового кольца – глюкоза (поступающая в пентозо – фосфатный цикл), глицин, 2 молекулы глутамина, одна молекула аспартата, пару молекул активной метилированной формы фолиевой кислоты, + немного терпения и приправы в виде 5 молекул АТФ. (см. рис 1)
__________________________________________________________________________________
ХБП – хроническая болезнь почек. Суть: фиброзное ремоделирование нефронов в результате длительного повреждения почек самой разной этиологии. Клинически ХБП представляет собой хроническую почечную недостаточность, степень которой оценивают по скорости клубочковой фильтрации – скорости элиминации креатинина из плазмы в мочу.
12
рис. 1. *
Я не хочу грузить тебя серией реакций синтеза пуринов, её на экзамене полностью никто не спросит. Но кое – что ты знать должен.
Синтез пуринов проходит 2 основных этапа. (рис. 2)
1 этап – формирование инозин – монофосфата(ИМФ)
2 этап – из ИМФ – получение ГМФ и АМФ
- источник изображения - https://slide-share.ru/lekciya-23-206180
13
Необходимо знать ключевые моменты этого синтеза.
Первый из них – лимитирующая реакция синтеза пуринов – формирование фосфорибозил – пирофосфата. (рис.3) Для тех, кто в танке: лимитирующая реакция – та реакция, скорость которой определяет скорость всего процесса, а
такжета,чтоподвергаетсянаиболеежёсткойрегуляции(обратнойсвязиипрочего)
2
рис 3.
Неплохо было бы понять, откуда берётся первый атом азота.
14
Рис.4
Далее следует ещё порядка 9 реакций, которые из 5 – фосфорибозил -1 - амина сделают инозин – монофосфат. На этом закончится первый этап синтеза. Для экзамена тебе нужно знать, какие молекулы участвуют в формировании пуринового кольца и эти две реакции. (рис 3,4) Для жизни и того меньше.
2 этап. Чрезвычайно важен и интересен. Два брата, два параллельно идущие, как ты со своим другом, ̶пн̶̶о̶а̶к̶л–̶ко̶син̶тезун̶АМФо̶й̶и ГМФ. (рис.5).
Что интересно – конечные продукты этого чрезвычайно интересного (никому)
синтеза – ГТФ и АТФ – помогают дружественному параллельному циклу, даруя энергию для синтеза нуклеотида. См. ниже:ГТФ является источником энергии для синтеза АМФ (и АТФ по сути), а АТФ – для ГМФ и ГТФ.
(рис 5)
15
1.2.Распад пуринов и дальнейшая судьба одиноких азотистых оснований...
Не менее важная серия процессов, во многом ключевой для понимания ряда заболеваний. Большинство нуклеотидов подвергаются повторномуиспользованию
(отдать некому, выкинуть жалко), заново включаясь в синтез нуклеотидов. Но сначала нужно понять, до чего могут дойти пурины…
Как мы видим, аденозин (аденин + рибоза) стремится стать гипоксантином.
Нона пути кэтомуемунужно перевоплотитьсяназад винозинмонофосфат. Вэтом ему поможет аденозиндезаминаза. Хорошо запомни этот фермент, мы к нему не раз ещё вернёмся. Гипоксантин, кстати, может статьпросто ксантином, чем обязан
ксантиноксидазе.
Гуанозин считает стадию гипоксантина для себя недостойным. (не может смириться с тем, что именно АТФ, а не ГТФ является основным источником
16
энергии в клетке). Всилуэтого он не церемониться и становится ксантином, минуя стадию гипоксантина. И здесь есть два пути. Либо гипоксантин и ксантин станут мочевой кислотой и оставят после себя лишь воспоминания, удалившись в мочу
(или в суставы и почечные канальцы в виде уратов), либо… камбэкнуться в ИМФ
(а затем в АМФ) и ГМФ. В этом им поможет братан, которого во дворе прозвали как гипоксантин – гуанин – фосфорибозилтрансфераза. (ГГФРТ). Запомни этот фермент.
Получившиеся вновь ГМФ и ИМФ(АМФ) превращаются в ГТФ и АТФ путём присоединения фосфорных остатков. Здесь всё просто.
Резюме: для нас клиническое значение будут иметь нижеперечисленные ферменты.
Дезаминаза (аденозиндезаминаза)
Ксантиноксидаза Гипоксантин – гуанин – фосфорибозил трансфераза
Фосфорибозилпирофосфат – трансфераза (она же фосфорибозилдифосфат
–трансфераза)
1.3.Синтез пиримидинов.
Здесь всё проще и сложнее одновременно. Реакций здесь меньше, они понятнее, а значит, тебя могут спросить их на экзамене. Не пугайся, а просто смотри и запоминай.
С карбомоилфосфатом мы ещё встретимся. Забегая далеко вперёд (дальше, чем твоё отчисление) сообщутебе, что это соединение – исходный продукт для синтеза мочевины в печени. Той самой мочевины, вкоторую превращается весь «вредный» азот в организме. Отнесись внимательнее к ферментам: оротатфосфорибозил – трасфераза и оротатмонофосфат (ОМФ) – декарбоксилаза. О них мы поговорим,
когда речь зайдёт об оротовой ацидурии. (см. далее)
Получившийся УМФ, с обострённым чувством собственной важности даёт начало:
- УТФ (путём реакции присоединения двух фосфорных остатков)
17
- ЦТФ (через образование УТФ и путём изнасилования ЦТФ – синтетазой)
рис. 6.*
Все образованные соединения - АТФ, ГТФ, ЦТФ, УТФ – используются для синтеза рибонуклеиновых кислот, как показано на рис. 6 и 7, функцию которых тыдолжен был помнить не давеча как с 3 класса средней школы. Но у нас есть ещё и ДНК. Та штука, которая определяет твой фенотип и всё, что из него вытекает. ДНК – полимераза установила фейс – контроль для синтеза ДНК. Он заключается в том,
что все субстраты должны быть дезоксирибонуклеотидом. (рис. 8)
* - https://biokhimija.ru/obmen-pirimidinov/sintez-pirimidinov.html
18
рис.7
рис.8
19
Есть исключение из правил. Это касается УТФ. Чтобы попасть в ДНК, ему нужно притвориться не просто дезоксирибонуклеотидом. Ему нужно притвориться ТТФ(тимидинтрифосфат),см. рис 9.Что он и делает:
рис.9.
Далее остаётся присоединить остатки фосфорной кислоты и получить тиминтрифосфат.
1.4.Распад пиримидинов.
Внашей жизни ничего не вечно. Пиримидины тоже гибнут, но распадаясь,
оставляют после себя ряд предшественников, которые участвуют в метаболизме,
но уже другими путями
Комментируя сложную схему распада (рис. 10) пиримидинов, я акцентирую внимание на двух важных вещах:
-пиримидины, по сравнению с пуринами, не подвергаются реутилизации
-продукты их распада – аланин и бутират – в серии превращений становятся пировиноградной кислотой и оксалацетатом. Их дальнейшая судьба связана с участием в цикле трикарбоновых кислот и процессе получения энергии, которые мы активно будем обсуждать во второй части настоящей книги.
20
Рис. 10. См. подробнее https://biokhimija.ru/obmen-pirimidinov/sintez-pirimidinov.html )