Обмен нуклеотидов, нуклеозидов и азотистых оснований

Рис.10 Синтез пиримидиновых нуклеотидов

Далее дигидрооротат окисляется в оротат под действием NAD-

зависимой дигидрооротатдегидрогеназы.

Синтез оротидилмонофосфата и уридинмонофосфорной кислоты

происходит в реакции с фосфорибозилдифосфатом (ФРДФ): к оротовой кислоте присоединяется рибозо-5-фосфат и образуется оротидилмонофосфат,

непосредственный предшественник УМФ.

УМФ фосфорилируется в УТФ в две стадии. Первую стадию катализирует специфический фермент - УМФ-киназа:

а во второй стадии участвует НДФ-киназа с широкой субстратной специфичностью.

Еще один пиримидиновый нуклеотид - цитидинтрифосфат (ЦТФ) -

образуется из УТФ под действием ЦТФ-синтетазы, которая, используя энергию АТФ, замещает кетогруппу урацила амидной группой Глн.

Регуляция синтеза пиримидиновых нуклеотидов

Активность регуляторных ферментов синтеза пиримидиновых

нуклеотидов контролируется аллостерически по механизму отрицательной

обратной связи: УТФ ингибирует активность карбамоилсинтетезы II,

накопление ЦТФ снижает активность ЦТФ-синтетазы.

Образование дезоксирибонуклеотидов

Обычно внутриклеточная концентрация дезоксирибонуклеотидов очень низка, но она возрастает в S-фазу клеточного цикла во время репликации ДНК.

В образовании дезоксирибонуклеотидов участвуют два ферментных комплекса: рибонуклеотидредуктазы и тимидилатсинтазы.

Восстановление всех рибонуклеотидов в дезоксипроизводные катализирует рибонуклеотидредуктазный комплекс, который включает:

•собственно рибонуклеотидредуктазу

•белок-восстановитель тиоредоксин, сульфгидрильные группы которого окисляются в ходе этой реакции

фермент тиоредоксинредуктазу, участвующий в регенерации тиоредоксина с помощью NADPH.

Рибонуклеотидредуктаза - аллостерический фермент, активность которого зависит от концентрации отдельных дНТФ, причем, дАТФ является ингибитором восстановления всех рибонуклеотидов. Это обстоятельство объясняет возникновение тяжелейших форм иммунодефицитов при снижении активности ферментов катаболизма пуринов – аденозиндезаминазы или пуриннуклеозидфосфорилазы

Аналоги азотистых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов широко используются в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов,

поскольку они могут: ингибировать определенные ферменты, участвующие в синтезе нуклеотидов или нуклеиновых кислот; включаться в растущие цепи РНК или ДНК и останавливать рост цепей. Наиболее часто используемые препараты приведены в таблице.

Ферменты синтеза нуклеотидов как мишени действия противовирусных и противоопухолевых препаратов

Распад пиримидиновых нуклеотидов

Нарушение обмена пиримидиновых нуклеотидов

Оротовая ацидурия (оротацидурия или оранжевая кристаллоурия)

может быть наследственной и приобретенной.

Наследственная форма

Наследственная форма оротовой ацидурии весьма редка связана с одновременным дефектом оротатфосфорибозилтрансферазы и оротидилдекарбоксилазы, так как эти ферменты являются двумя активными центрами одного белка. Заболевание проявляется на втором полугодии жизни гипохромной мегалобластической анемией, лейкопенией, отставанием умственного и физического развития. Диагноз ставится при обнаружении в охлажденной моче оранжевых игольчатых кристаллов оротовой кислоты.

Болезнь осложняется тем, что при недостатке УТФ и ЦТФ активируются первые реакции синтеза оротовой кислоты. При отсутствии лечения гибель наступает в первые годы жизни.

Однако, так как первопричиной заболевания является "пиримидиновый голод", его можно достаточно успешно корректировать с помощью приема уридина, при этом серьезно не опасаясь передозировки.

Приобретенная форма

Эта более частая форма оротовой ацидурии может наблюдаться:

• при дефекте каких-либо ферментов синтеза мочевины, кроме карбамоилфосфатсинтетазы. При этом карбамоилфосфат митохондрий (в

норме используемый для образования мочевины) выходит из них и используется для избыточного синтеза оротовой кислоты. Заболевание обычно сопровождается гипераммониемией.

• при лечении подагры аллопуринолом, который превращается в оксипуринолмононуклеотид, являющийся ингибитором оротатдекарбоксилазы, что опять же ведет к накоплению оротата.