Методичка по биохимии. 1 курс - 3 модуль

β-гидроксибутират

β-гидроксибутиратДГ

АцетоацетилСоА

Тиолаза

АцетилСоА

Рис.2-9. Метаболизм кетоновых тел во внепеченочных тканях

Энергетический ффект полного окисления каждой молекулы

ацетоацетата равен 23 АТФ (12 АТФ образуется при окислении каждой молекулы АсСоА, -1АТФ – на активацию)

β-гидроксибутирата - 26 моль АТФ (за счет окисления НАДН+Н+)

бразование и кспорт кетоновых тел печенью способствует непрерывному окислению жирных кислот, поскольку высвобождается кофермент А (накопление ацетил-

СоА замедляет β-окисление из-за нехватки свободного кофермента).

Регуляция синтеза кетоновых тел осуществляется гормонами и зависит от

поступления ВЖК в печень.

Активация синтеза кетоновых тел.

У лиц, получающих сбалансированную пищу, главным «топливом» для мозга является глюкоза. В противоположность тому, сердечная и скелетная мышцы, корковый слой почек предпочтительно используют в качестве «топлива» ацетоацетат, а не глюкозу.

При голодании и диабете, мозг начинает активно использовать ацетоацетат. Установлено,

что в условиях длительного голодания 75 % потребности мозга в «топливе» удовлетворяется за счет ацетоацетата.

Синтез кетоновых тел активируется при физиологических состояниях:

–голодании,

–длительной физической нагрузке,

–сахарном диабете,

-употреблении жирной пищи,

-алкогольном отравлении.

Синтез кетоновых тел активируется при: повышении концентрации Ас-КоА и увеличении активности ГМГ синтазы.

АсКоА накапливается, когда его образование превышает потребление.

Повышение образования АсКоА при голодании, усиленных физических нагрузках,

инсулинзависимом сахарном диабете объясняется тем, что в крови увеличивается уровень гормонов: адреналина и глюкагона и снижается уровень инсулина. Активируются:

-липолиз и повышается концентрация ВЖК (адреналин и глюкагон – активаторы ТАГ-

липазы),

-β-окисление (ВЖК – активаторы карнитин-ацилтрансферзы I), снижается уровень НSСоА (используется в данном процессе).

Снижается потребление АсКоА за счет замедления скорости процессов:

-ЦТК: из-за снижения концентрации оксалоацетата, который расходуется на глюконеогенез и повышения уровня NADH и FADH2, (ускорено β-окисление) -

ингибиторов регуляторных ферментов ЦТК.

-биосинтеза ВЖК: адреналин, глюкагон, ВЖК – ингибируют малонилкарбоксилазу.

Индуцируется синтез ГМГ-синтазы, поскольку повышается уровень ВЖК

(индукторы) и снижается концентрация НSCoA (репрессор).

Эти процессы приводят к активации синтеза кетоновых тел и глюконеогененза в период голодания, физической нагрузки и нелеченном сахарном диабете.

ри бо ато ирами иете, особенно у детей, жирные кислоты не успевают

включиться в состав триацилглицеролов и липопротеиновых частиц и частично переходят

в митохондрии, что увеличивает синтез кетоновых тел.

ри алко ольном отравлении субстратом для синтеза кетонов является ацетил-

СоА, синтезируемый при обезвреживании танала.

Кетонемия, кетонурия, причины их возникновения.

В норме содержание кетоновых тел в крови очень невелико (в норме 1-3 мг/дл или до до 0,2 ммоль/л), однако при длительном голодании и нелеченном сахарном диабете оно может быть высоким. Концентрация кетоновых тел повышается после ночного голодания до 1–2 мг/дл, после недельного голодания она составляет 20–30 мг/дл , а при тяжелых формах сахарного диабета может достигать 300–400 мг/дл.

Ацетоацетат и β-гидроксибутират являются кислотами, которые в крови диссоциируют:

Небольшое повышение концентрации Н+ в крови не влияет на рН, так как функционирующие буферные системы, связывая свободные протоны, препятствуют отклонению его от нормы. Накопление протонов в крови нарушает связывание кислорода гемоглобином, влияет на ионизацию функциональных групп белков, нарушая их конформацию и функцию. Увеличение кислотности обусловлено высокой скоростью синтеза в печени и поступления в кровь ацетоацетата, β-гидроксибутирата и в норме низкой потребностью тканей в использовании тих молекул.

днако когда концентрация Н+ превышает емкость буферных систем, рН крови снижается (ацидоз).

Ацидоз, вызванный повышением уровня кетоновых тел, носит название кетоза или

кетоаци оза. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией,

выделение кетоновых тел с мочой - кетонурией.

При кетозе (состояние организма, когда в качестве основного источника нергии начинает использоваться нергия кетоновых тел) ацетоацетат не успевает весь метаболизироваться и в крови больного находится повышенная концентрация ацетона,

что придаёт специфический запах дыханию и может быть одним из симптомов, например,

сахарного диабета. бразование и выведение ацетона из организма при высокой

концентрации ацетоацетата способствует снижению ацидоза.

Кетоацидоз наблюдается у больных, страдающих тяжелой формой сахарного диабета и не получающих инсулина. рН снижается до 6,8 при норме 7,4, такой сдвиг кислотно-основного равновесия может угрожать жизни больного.

У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции,

моциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать кетоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой («ацетонемическая рвота»).

Причиной тому служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и,

следовательно, кетогенез в печени.

Тема: «Биосинтез ВЖК, регуляция. Роль ЛОНП в транспорте жиров.»

1.Синтез ВЖК: характеристика процесса, транспорт ацетилКоА в цитозоль, образование малонил-Ко.

2.Строение синтазы жирных кислот.

3.Реакции синтеза жирных кислот.

4.Представление о синтезе удлиненных и ненасыщенных ВЖК. Регуляция синтеза ВЖК.

5.II-й ресинтез липидов: субстраты, ферменты, последовательность реакций.

6.Синтез фосфолипидов: последовательность реакций, взаимопревращения глицерофосфолипидов, регуляция. Липотропные факторы.

7.Транспортная форма эндогенных жиров – ЛОНП: состав, метаболизм.

8.Сурфактант: структура, биологическая роль.

9.Транспортная форма эндогенных жиров – ЛПОНП: состав, метаболизм.

Большинство жирных кислот, необходимых человеку, содержится в рационе, однако

путь их синтеза (липогенез) из двухуглеродных соединений (de novo) присутствует во многих тканях, таких как: печень, мозг, почка, молочная железа и в меньшей степени -

жировой ткани. Биосинтез жирных кислот происходит в абсорбтивный период при высокой концентрации глюкозы в крови путем последовательного присоединения двухуглеродных фрагментов к цепи.

Синтез пальмитиновой кислоты

Липогенез, в отличие от β-окисления, протекает в цитозоле клетки и требует другого набор ферментов. Кроме того, он использует восстановленный никотинамидаденинди-нуклеотидфосфат (NADPH) в качестве донора водородов, в отличие от никотинамидадениндинуклеотида (NAD+), необходимого для β-окисления.

Условно можно следующие этапы биосинтеза жирных кислот:

•образование субстратов: АсКоА, СО2, НАДФН;

• транспорт ацетил-КоА из митохондрии в цитозоль.

Митохондриальный АсКоА образуется при декарбоксилировании пирувата и в процессе катаболизма некоторых аминокислот.

Основным поставщиком НАДФН является пентозофосфатный путь, кроме того,

дополнительное его количество образуется из оксалоацетата при участии малик-фермента.

Транспорт ацетил-КоА из митохондрии в цитозоль

Ацетил-КоА образуется в матриксе как при распаде углеводов и кетогенных

аминокислот.

Внутренняя мембрана митохондрий непроницаема для ацетил-КоА, поэтому роль переносчика ацетильных групп из митохондрий выполняет цитрат, концентрация которого в абсорбтивный период повышается. Это связано с образованием больших количеств АТФ и NADH, которые аллостерически ингибируют регуляторные ферменты ЦТК, что приводит к замедлению цикла Кребса и накоплению цитрата.

Часть цитрата переносится в цитозоль, где расщепляется на ацетил-КоА и ОАА под действием фермента цитратлиазы:

Этот процесс является энергозависимым, поскольку связан с использованием

АТФ.

Оксалоацетат в цитозоле подвергается следующим превращениям:

+ СО2

Пируват транспортируется обратно в матрикс митохондрий. Восстановленный в результате действия малик-фермента НАДФН используется как донор водорода для последующих реакций синтеза жирных кислот (другой источник НАДФН - окислительные стадии пентозофосфатного пути катаболизма глюкозы) (рис. 3.2.).

Рис.2.2. Перенос ацетильного остатка из митохондрий в цитозоль (Т-Транслоказа)

при участии ферментов: 1-цитратсинтаза, 2-транслоказа, 3-цитратлиаза, 4-

малатдегидрогеназа, 5-малик-фермент.

Всинтезе жирной кислоты выделяют стадии:

-образования малонил-КоА;

-удлинения цепи.

Вцитозоле ацетил-КоА карбоксилируется и превращается в малонил-КоА - второй субстрат, необходимый для образования жирной кислоты. Реакцию катализирует биотин-

зависимый фермент ацетил-КоА-карбоксилаза с участием АТФ. Реакция протекает в 2

этапа. На первом - СО2 связывается в активном центре с биотином, а на втором этапе - СО2

переносится на молекулу ацетил-КоА:

Фермент ацетил-СоА-карбоксилаза – регуляторный фермент, является сложным белком, содержащим в качестве простетической группы остаток фосфорилированного биотина (витамина Н).

Процесс синтеза жирной кислоты носит циклический характер. При каждом обороте цикла происходит удлинение жирной кислоты на два углеродных атома. Промежуточные продукты синтеза остаются связанными с ферментом вплоть до образования пальмитиновой кислоты.

После образования малонил-СоА синтез жирных кислот продолжается на мультиферментом комплексе – синтазе высших жирных кислот (пальмитоилсинтазе).

Она состоит из 2 идентичных протомеров, каждый из которых содержит семь доменов с

которая действует как гибкая «рука», делающая синтезируемую молекулу доступной для различных ферментов в комплексе синтетазы жирных кислот. Структурно фосфопантотеиновая группа АПБ соответствует аналогичной группе в коферменте А.

Протомеры синтазы ВЖК находятся в положении «голова к хвосту» и каждый содержит по две SH-группы:

одна -у цистеина в составе кетоацилсинтазы,

другая – у 4- фосфопантеината из АПБ)