ГКС

СРАВНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

РАЗНОГО ГЕНЕЗА И СОСТАВА

Салангин Даниил Денисович

студент, Кировский государственный медицинский университет

Россия, г.Киров

Элсемари Тарек Фуад

студент, Кировский государственный медицинский университет

Россия, г.Киров

Научный руководитель: Галкин Алексей Анатоьевич

Актуальность:

На данный момент синтезирован целый ряд высокоэффективных глюкокортикостероидных препаратов, применяемых в виде мазей, кремов, лосьонов, аэрозолей и, реже, - в виде растворов и суспензий. В настоящее время самыми эффективными являются фторированные и хлорированные производные кортизола. Наибольшей активностью среди фторированных препаратов обладают бетаметазона дипропионат, содержащий один атом фтора, и флутиказона пропионат, содержащий три атома фтора. Наиболее эффективным среди хлорированных производных являются мометазона фуроат, содержащий 2 атома хлора, и беклометазона дипропионат, содержащий один атом хлора [2].

Цель исследования: изучить глюкокортикоиды разного генеза и состава, сравнить их между собой и выявить самые оптимальные препараты для лечения пациента

Задачи:

1. Изучить показания к применению ГКС

2. Изучить современную классификация ГКС

3. Сравнить между собой ГКС природного и синтетического происхождения (в частности фторированных и хлорированных ГКС III класса активности)

Показания к применению ГКС [1]:

Аллергология и пульмонология – БА, ХОБЛ, аллергический ринит, атопический дерматит, крапивница, пищевая и лекарственная аллергия, саркоидоз

Дерматология – Pemphigus Vulgaris, тяжелое течение контактного дерматита

Эндокринология – надпочечниковая недостаточность

Гастроэнтерология – ЯК, БК, аутоиммунный гепатит

Гематология – лейкозы, лимфомы, гемолитическая анемия, ИТП

Ревматололгия – РА, СКВ, ревматическая полимиалгия, полимиозит/дерматомиозит, полиартерит, васкулиты

Офтальмология – увеит, кератоконъюктивит

Другие – рассеянный склероз, пересадка органов, нефротический синдром, хронический активный гепатит, отек мозга

На данный момент глюкокортикостероиды принято классифицировать по времени их действия:

Таблица 1. Сравнительная характеристика глюкокротикостероидов разного времени действия природного и синтетического происхождения (с фтором в составе и без него). За единицу принята активность гидрокортизона

Препарат	Противовоспалительная активность	Экв. Доза (по преднизолону 5мг.)	Диабетогенность	Торможение секреции АКТГ	Пороговая доза, вызывающая синдром Кушинга
Кортизол (C21H30O5 ) – природный	1	20	0,8	1	30
Кортизон (C21H28O5 ) – природный	0,8	25	1	1	30
Преднизон (C21H26O5 ) – нефторированный	4	5	4	4	10
Преднизолон (C21H28O5 ) – нефторированный	4	5	4	4	10
Метилпреднизолон ( C22H30O5 ) - нефторированный	5	4	4	4	8
Триамцинолон ( C21H27FO6 ) - фторированный	5	4	6	5	8
Бетаметазон ( C22H29FO5 ) - фторированный	25	0,75	25	30
Дексаметазон ( C22H29FO5 ) - фторированный	30	0,75	30	25	2

ГКС оказывают комплексное противовоспалительное действие за счет снижения активности провоспалительных цитокинов и хемокинов, деструктивных ферментов - протеаз и нуклеаз, матриксных металлопротеиназ, гиалуронидазы, фосфолипазы А₂, кининов, лейкотриенов и других медиаторов воспаления, а также понижают проницаемость тканевых барьеров и стенок сосудов, тормозят экссудацию в очаге воспаления, хемотаксис лейкоцитов и пролиферацию соединительной ткани в поврежденных участках, стабилизируют клеточные мембраны, тормозят перекисное окисление липидов, образование в очаге воспаления свободных радикалов[5].

Согласно современным классификациям топических ГКС, сила клинического воздействия препарата определяется не только фармакологическими свойствами молекулы действующего вещества, его концентрацией в лекарственном средстве, но и свойствами основы топического препарата (мазь, крем, лосьон). Для БДП в форме крема и мази определено место в классе I («очень сильные» топические ГКС), а лосьон - в классе «умеренно сильных» [19].

В настоящее время принята международная классификация ГКС по степени их активности: I класс – слабая активность, II класс – умеренная степень, III класс – высокая степень (относятся препараты с содержанием фтора и хлора), IV класс – очень высокая степень (клобетазол пропионат).

Сравнивание фторированных и хлорированных производных кортизола проведено по многим признакам. Более значимые характеристики воздействия, такие как связывание стероидов с глюкокортикостероидами, подавление транскрипции белков, сокращение вследствие данного синтеза разных цитокинов, а также вазоактивных факторов и др., описаны в таблице 2 для наиболее изученного хлорированного производного мометазона фуроата и фторированного вещества флутиказона пропионата по сравнению с дексаметазоном.

Фторированные глюкокортикостероиды считаются высокоэффективными ингибиторами активации клеток при применении in vitro и in vivo. При продолжительном использовании они могут вызывать у пациентов атрофию кожи, а также увеличение уровня кортизона в крови, отягощать течение остеопороза [6]. Существующие в данный момент сведения говорят об большей безопасности использования хлорированных производных при продолжительной терапии, например, сезонных ринитов и атопического дерматита. Так, применение мометазона фуроата у 68 больных атопическим дерматитом на протяжение 6 месяцев привело к поддержанию ремиссии у 61 пациента; присутствие незначительных осложнений отмечалось только у 1-го больного [7]. Результативность и безопасность мометазона фуроата (крем Унидерм) были доказаны кроме того в российских исследованиях детей и взрослых с атопическим дерматитом и псориазом [8; 9].

Топические стероиды многообразны, и  классифицируются на основе их кожных сосудосуживающих способностей и их эффективных доз (силы действия) в сравнении с натуральным гидрокортизоном (кортизолом коры надпочечников). Одно и то же действующее вещество также может относиться к разным классам в зависимости от концентрации (например, 0,025 % и 0,01 %) и основы (гель или мазь). Мази со стероидами считаются самой эффективной формой топических ГКС. Это эмульсии типа «вода в масле», высокая активность которых обусловлена способностью формировать на поверхности кожи непроницаемую для воздуха и влаги пленку и таким образом обеспечивать «эффект компресса» — окклюзию.

Таблица 2. Сравнительная характеристика активности фторированных и хлорированных производных глюкокортикостероидов на основе результатов различных тестов, % от активности мометазона фуроата (по данным Umland)

Действие	Мометазона фуроат	Флутиказона пропионат	Дексаметазон
Связывание с ГКС рецептором	100	65 - 79	5-10
Подавление активации транскрипции	100	25	5
Подавление синтеза интерлейкина-4 и интерлейкина-5	100	90 - 100	20
Подавление конститутивной экспрессии молекул адгезии	100	90 - 100	15
Подавление экспрессии молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, индуцированной фактором некроза опухолей-α	0	0	0
Подавление экспрессии молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-1, индуцированной риновирусом	100	100	18
Подавление функции эозинофилов	100	90 - 100	20
Подавление продукции лейкотриенов	100	90 - 100	15
Подавление миграции лейкоцитов в ткань	100	100	0

Сравнительное изучение бетаметазона дипропионата и мометазона фуроата выявило, что применение больными мометазона фуроата при атопическом дерматите 1 раз в день приносило наиболее быстрое разрешение симптомов болезни при наименьших побочных эффектах, нежели применение бетаметазона дипропионата 2 раза в день. Но при кратковременном использовании (с 2 до 4 месяцев) фторированных препаратов побочных действий практически нет[10].

Таблица 3. Сравнительная характеристика эффективности действия и особенностей применения фторированных и хлорированных топических глюкокортикостероидов III класса

Бетаметазона дипропионат	Мометазона фуроат
Содержит 1 атом фтора	Содержит 2 атома хлора
Скорость наступления эффекта (в первые 4 - 5 дней)	Скорость наступления эффекта (в первые 2 - 3 дня)
Наносить на кожу не более 5 дней	Наносить накожу не более 14 дней
Преимущественно на небольшие поверхности	Преимущественно на большие поверхности
Лекарственная форма - мазь, крем	Лекарственная форма - крем
Высокая местная безопасность	Высокая местная безопасность
Применять 2 раза в день	Применять 1 раз в день
«Линия» с комбинациями действующих веществ (Акридерм)	Монопрепарат(Унидерм)
Безрецептурный препарат	Рецептурный препарат
Разрешено применение у детей с 1 года	Разрешено применение у детей с 6 месяцев

При необходимости продолжительного применения топических стероидов, особенно на крупных поверхностях кожных покровов, при нанесении их на лицо, шею, складки имеет смысл использовать мометазона фуроат, но при необходимости кратковременного курса вполне адекватным считается применение наиболее дешевых и точно также эффективных фторированных препаратов

Топические кортикостероиды можно комбинировать с антимикотиками или антибактериальными препаратами. На рынке есть готовые комбинации (из двух и более действующих веществ): с салициловой кислотой, антибиотиком-гентамицином, антимикотиками. Однако следует отметить: проведенные рандомизированные исследования показали, что использование только стероидов для терапии бактериальных и микотитечских инфекций было столь же эффективно, как и использование комбинированных топических препаратов.

Вывод:

В настоящее время ведется активное производство новых глюкокортикостероидных препаратов, которые обладают большим положительным эффектом чем природные. На данный момент большое распространение получили ГКС III класса активности с добавлением фтора/хлора. Основываясь на изученных данных, можно сделать вывод, что данные препараты являются ведущими при лечении кожных заболеваний: фторированые препараты применяются для более короткого и сильного лечения, хлорированые – для более продолжительного и умеренного.

Список литературы

1. ALLERGY, ASTHMA & CLINICAL IMMUNOLOGY 2013

2. Меданский Р. С., Броди Н. И., Каноф Н. Б. Клинические исследования мометазона фуроата - нового нефторированного местного кортикостероида // Семинары по дерматологии. - 2012. - № 9. - С. 84 - 102.

3. Виглиолья П., Джонс М. Л., Питерс Э. А. Крем 0,1% мометазона фуроата один раз в день против крема 0,1% бетаметазона валерата два раза в день при лечении различных дерматозов // Журнал медицинских интернет-исследований. - 2015. - № 66. - С. 255 - 496.

4. Руместан С., Энрике С., Буске Ж. и др. Флутиказона пропионат и мометазона фуроат обладают эквивалентной транскрипционной активностью // Клиническая и экспериментальная аллергия. - 2016. - № 96. - С. 785 - 813.

5. Матушевская Е.В., Свирщевская Е.В. Особенности топической терапии стероидчувствительных дерматозов. Consilium medi-cum. Дерматология. 2013; 2: 32-4.

6. Стопполони Г., Приско Ф., Сантинелли Р. Потенциальные опасности местной стероидной терапии //Американский журнал детских болезней. - 2016. - № 169. - С. 1145 - 1401.

7. Фергеманн Дж., Кристенсен О., Шовалл П. и др. Открытое исследование эффективности и безопасности длительного лечения жирным кремом мометазона фуроата при лечении взрослых пациентов с атопическим дерматитом // Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии. -2018. - № 51. - С. 493 - 521.

8. Потекаев Н. Н., Жукова О. В., Лекашева Н. Н. и др. Неинвазивные методы диагностики в оценке эффективности наружной терапии хронических воспалительных дерматозов // Клин. дерматол. и венерол. - 2019. - № 9. - С. 65 - 77.

9. Короткий Н. Г., Гамаюнов Б. Н., Тихомиров А. А. Практика применения новых наружных средств в лечении атопического дерматита у детей // Клин. дерматол. и венерол. - 2020. - № 54. - С. 6 - 10.

10. Грин Дж., Колкитт Дж. Л., Кирби Дж. и др. Клиническая и экономическая эффективность применения один раз в день по сравнению с более частым применением топических кортикостероидов той же эффективности при атопической экземе: систематический обзор и экономическая оценка // Оценка технологий здравоохранения. - 2014. - № 12. - С. 65.

11. Таяб З. Р., Фардон Т. К., Ли Д. К. К. и др. Фармакокинетическая/фармакодинамическая оценка подавления уровня кортизола в моче после ингаляции флутиказона пропионата и мометазона фуроата // Журнал клинической фармакологии. - 2017. - №. 85. - С. 598 - 608

12. Бруни Ф. М., Де Лука Г., Вентуроли В. и др. Интраназальные кортикостероиды и угнетение функции надпочечников // Нейроиммуномодуляция. - 2019. - № 85. - С. 406 - 418.

13. Лебрен-Винь Б., Легрен В., Аморич. и др. Сравнительное исследование эффективности и влияния на уровни кортизола в плазме микронизированного крема дезонида 0,1 мг против крема бетаметазона дипропионата 0,05 мг при лечении детского атопического дерматита - 2018. - № 12 - 13. - С. 610 - 623.

14. Делесклюз Дж., ван дер Эндт Дж. Д. Сравнение безопасности, переносимости и эффективности мази флутиказона пропионата 0,005% и мази бетаметазона-17, 21-дипропионата 0,05% при лечении экземы // Кожа. - 2013. - № 57. - P. 28 - 45.

15. Ханифин Дж., Гупта А. К., Раджагопалан Р. Периодическое введение крема флутиказона пропионата для снижения риска рецидива у пациентов с атопическим дерматитом // Журнал дерматологии - 2016. - № 3. - P. 735 - 891.

16. Вейен Н. К., Ольхольм Ларсен П., Теструп-Педерсен К. и др. Длительное, прерывистое лечение хронической экземы рук мометазона фуроатом // Британский журнал дерматологов. - 2012. - № 140. - С. 972 - 1001.

17. Соколовский Е. В., Монахов К. Н., Холодилова Н. А. и др. Интермиттирующая терапия бетаметазоном атопического дерматита и экземы кистей // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. - 2019. - № 3. - С. 16 - 21.

18. Ларсен Ф. С., Симонсен Л., Мельгаард А. и др. Эффективная новая рецептура фузидовой кислоты и 17-валерата бетаметазона (липидный крем фуцикорт) для лечения клинически инфицированного атопического дерматита // Дермато-венерологический акт. - 2017. - № 87, № 1. - С. 81 - 88.

19. Goldsmith L.A., Katz S.I., Gilchrest B.A., Paller A.S., Leffell D.J., eds. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine. New York: McGraw-Hill; 2012.