диссертации / 106

G rs1052133 гена OGG1 показано проведение дообследования на предмет

своевременной профилактики развития анемии во время беременности.

11

Глава 1. Полиморфизм генов системы репарации ДНК, антиоксидантной системы и обмена катехоламинов в соматической патологии

(обзор литературы)

1.1 Невынашивание беременности как социальная проблема

Несмотря на современные подходы в лечении и диагностике, проблема невынашивания беременности (НБ) не потеряла своей актуальности, так как приводит не только к нарушениям в репродуктивной системе женщины, но и оказывает негативное влияние на рождаемость, перинатальную смертность и заболеваемость новорожденных. В последние годы, по данным литературы,

частота самопроизвольных выкидышей составляет 15-20 % от общего числа всех клинически выявленных беременностей, что соответствует потере каждой пятой желанной беременности (16, 71). Примерно половину этого числа занимают преждевременные роды. В I триместре частота потери беременности достигает 50-70%, во II- 18-20%, в III-7-30 % (43, 71).

Максимальное число самопроизвольных абортов (80%) приходится на I

половину беременности, причем 38% из них происходит на сроке 7-8 недель

(71). Ранний самопроизвольный аборт (на сроке 4-5 недель), на долю которого приходится 8 % всех прерванных беременностей, часто остается не диагностированным. У 12% беременных с привычным невынашиванием в анамнезе наблюдается задержка внутриутробного развития плода. В

последние десятилетия, несмотря на увеличение спектра методов диагностики и лечения, процент неблагоприятных исходов беременности остается неизменным (71). По данным статистики в Российской Федерации ежегодно не рождается 180000 желанных детей. В условиях сложившейся в стране демографической ситуации охрана репродуктивного здоровья населения является важнейшей социальной задачей.

12

1.2Формы невынашивания беременности

Кранним самопроизвольным выкидышам относят прерывание беременности на сроке до 12 недель, к поздним – с 12 до 22 недель,

беременность, прервавшуюся на сроке более 22 недель, относят к преждевременным родам (71).

По данным литературы, существенное значение имеет рубеж прерывания беременности до или после появления сердечной активности

эмбриона. Другие ученые выделяют 3 формы НБ: доклиническое

прерывание беременности (на сроке до 6 недель), прерывание в эмбриональный период (6-10 недель) и в плодовый период (10-20 недель гестации) (2, 32, 71).

Особое место среди различных форм НБ занимает несостоявшийся

выкидыш (missed abortion), т.е. гибель эмбриона или плода в раннем сроке гестации с длительной задержкой его в полости матки, которая занимает от

2-20% до 75% всех репродуктивных потерь (71). Длительное пребывание нежизнеспособного эмбриона в полости матки приводит к серьезным инфекционным и гемодинамическим осложнениям, что в свою очередь негативно сказывается на репродуктивной функции женского организма в последующем, предрасполагая к развитию привычного невынашивания и бесплодия (69).

В настоящее время привычное невынашивание беременности (ПНБ)

является одной из наиболее сложных медико-социальных проблем. Согласно определению ВОЗ, диагноз ПНБ ставится при наличии в анамнезе у женщины трех и более самопроизвольных прерываний беременности в сроке до 22 недель (69, 71). Частота привычного выкидыша в структуре НБ составляет до 25%, причем риск потери желанной беременности возрастает с увеличением числа неудач и достигает 38% после 2 предшествующих

эволюционного отбора, обеспечивающий элиминацию неполноценного потомства. Этим обусловлен отказ от сохранения беременности в сроке до

11-12 недель во многих Европейских странах (127, 130).

Основываясь на опыте современной репродуктологии, проблему НБ относят к мультифакториальным заболеваниям (23, 69). Существует множество различных причин, приводящих к развитию данной патологии.

Большую роль играет влияние факторов внешней среды (профессиональные вредности, загрязнение окружающей среды, стресс, интоксикация).

Таким образом, данную проблему необходимо решать не только после наступления беременности, но и осуществлять комплексное обследование супругов для выявления нарушений в состоянии репродуктивной системы в комплексе предгравидарной подготовки.

1.3 Основные причины невынашивания беременности

1.3.1 Эндокринные нарушения репродуктивной системы

Эндокринные факторы занимают ведущее место среди причин НБ при спорадических (случайных) выкидышах. В структуре ПНБ они составляют, по данным разных авторов, от 17 до 30% (23).

Известно, что прерывание беременности в I триместре чаще всего обусловлено недостаточностью лютеиновой фазы, возникающей в связи с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона (ЛГ), пониженной секрецией фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), гипоэстрогенией,

гиперандрогенией, поражением рецепторов эндометрия (при хроническом эндометрите с высоким уровнем цитотоксичных клеток CD56+, CD16+ и

вырабатываемых ими провоспалительных цитокинов, как правило, на фоне нормального уровня гормонов) (10, 64, 68).

Нарушение нормальной функции рецепторов эндометрия к прогестерону может быть обусловлено механическим повреждением эндометрия при внутриматочных манипуляциях, хроническом эндометрите.

По мнению ряда авторов (27, 28, 78, 114, 145), нарушение рецепторного

14

аппарата может быть связано с нарушением экспрессии гена рецепторов прогестерона. Патология репродуктивной функции женщины часто наблюдается при гиперандрогении, нарушении синтеза пролактина (61, 105).

Заболевания щитовидной железы, в основном сопровождающиеся снижением ее функции также могут приводить к потере беременности (71).

1.3.2 Анатомические причины НБ

Большую роль в этиологии НБ играют пороки развития матки. Среди женщин с ПНБ аномалии развития матки встречаются в 10-15 % случаев по данным ряда авторов (23, 72). Наиболее значимыми пороками являются внутриматочные перегородки, двурогая, седловидная и однорогая матка (4).

Прерывание беременности возможно при наличии миомы матки с субмукозным ростом узлов, полипов эндометрия, деформирующих полость матки, синехий в полости матки, как последствия внутриматочных манипуляций (3, 48).

1.3.3 Иммунологические нарушения

Иммунологические факторы занимают важное место среди причин НБ

и выражаются в продукции организмом матери аутоантител против собственных тканей, в результате чего страдает ее собственный организм и плод (72, 78).

Одним из основных иммунологических факторов прерывания беременности является антифосфолипидный синдром (30, 42, 53).

Другим мощным фактором, предрасполагающим к неблагоприятному течению беременности, является несовместимость матери и отца по системе HLA (Human leycocyte antigens) (22, 72).

Различные аллоиммунные процессы, такие как снижение продукции аллоантител к отцовским лейкоцитам, повышенное содержание цитотоксических клеток в эндометрии, в децидуальной ткани и периферической крови матери, предрасполагают к невынашиванию первой половины беременности (22, 72).

15

По данным ряда (39, 78, 87) авторов в случаях, когда этиология НБ остается не выясненной, причиной выкидыша может стать выработка материнским организмом аутоантител, играющих огромную роль в нормальном развитии беременности (к ХГЧ, эстрадиолу, прогестерону,

гормонам роста, тиреоидным гормонам, к ткани яичника, к структурам клеточного ядра, молекулам ДНК).

1.3.4 Инфекционные причины НБ

Большую группу этиологических факторов составляют острые и хронические заболевания организма матери (31, 72). Наличие в организме женщины острой либо хронической вирусной (герпес, цитомегаловирусная и аденовирусная инфекции, краснуха, паротит, грипп, вирусы Коксаки А и В,

некоторые другие энтеровирусы) и бактериальной инфекции, во время беременности при проникновении возбудителя в клетки хориона, приводит к гибели плодного яйца и прерыванию беременности (2, 19, 40, 65, 73, 79).

По данным ряда авторов (52, 66), у 50 % женщин с угрозой прерывания беременности имеется цервицит в сочетании с кольпитом. Персистенция патогенной микрофлоры в полости матки приводит к нарушению рецепторного аппарата эндометрия, создает неблагоприятную среду для имплантации яйцеклетки и как следствие вызывает развитие привычного НБ

(40). Так же при НБ определенную роль играют воспалительные заболевания миндалин, глотки, мочевыделительной системы и бессимптомное бактериальное носительство. За счет активизации цитокинов любая инфекция может оказывать прямой цитотоксический эффект, который способствует прерыванию беременности как в I, так и во II триместрах (16, 19, 71).

1.3.5 Генетические причины НБ

Хромосомные и другие генетические нарушения являются одной из основных причин репродуктивных потерь первой половины беременности.

16

Однако, по мнению многих авторов, в 20-66% причины прерывания беременности остаются не известны (14, 72).

Доказано, что большинство спорадических выкидышей обусловлено

аномалиями кариотипа самого эмбриона, но для привычного невынашивания

эта патология играет меньшую роль и занимает всего 7% от всех случаев

потери беременности (18, 69).

Известно, что частота хромосомных аберраций в абортивном материале

напрямую коррелирует с гестационным сроком, на котором произошла гибель эмбриона. Так, в сроке 6-7 недель она составляет 60-75 %, 12-17

недель - 20-25%, и в сроке 17-28 недельтолько 2-7 % (69). С дальнейшим ростом срока гестации этот процент снижается и вплоть до момента родов

остается в пределах 0,5-0,9% (18, 21, 74, 121).

Многие зарубежные научные школы относят прерывание

беременности в I триместре к реализации процессов естественного отбора,

как следствие, не считают целесообразным делать попытки пролонгирования беременности на сроке до 11-12 недель (127, 130, 133).

эмбриона, но и изучать вклад материнского и отцовского генетического статуса в процесс наступления и развития беременности (16, 58). Несмотря на широкий спектр современных подходов к диагностике и лечению,

мультифакториальных заболеваний, например, тромбофилии, дефектов фолатного обмена (7, 116). В свете исследований последних десятилетий нарушения антиоксидантной защиты и системы детоксикации, также как и изученные ранее иммунологическая недостаточность, нарушение гормонального баланса и т.д., могут рассматриваться как ведущие причины тяжелой акушерской патологии, в том числе и НБ. По данным мировой

17

практики, в настоящее время изучено более 40 генов, относящихся к генной сети НБ (41, 80).

1.3.6. Аномалии кариотипа плода, как причина НБ

Особая роль в этиологии НБ принадлежит хромосомным аберрациям

эмбриона (18).

На всех этапах внутриутробного онтогенеза хромосомные аномалии могут обеспечивать неправильное развитие эмбриона (имплантация,

эмбриогенез, органогенез, рост и развитие плода) (37). Суммарный вклад хромосомных аномалий в гибель эмбриона (после имплантации) у человека

составляет 45%. При этом, чем меньше срок прервавшейся беременности,

тем больше вероятности, что причиной прерывания является патология кариотипа, вызванная хромосомным дисбалансом (14, 37, 106).

Механизмы формирования основных видов хромосомных аномалий: 45-55% хромосомных аббераций у абортусов составляет трисомия (наличие

трёх гомологичных хромосом вместо пары в норме), в 20-30% случаев

наблюдается моносомия (наличие всего одной из пары гомологичных хромосом)(26). Другой вид патологии кариотипа носит название мозаицизм

(наличие в организме человека двух или более генетически различных клеточных популяций, в результате нерасхождения хромосом на ранних этапах развития зиготы) (26). 15-20% аномалий приходится на триплоидию

(нарушение мейотического расхождения всего набора хромосом в мейозе

женских или мужских половых клеток). В 5% случаев наблюдается

тетраплоидия (4 гомологичные хромосомы вместо пары в диплоидном наборе) и пентоплодия (5 вместо 2-х), которая развивается в случае, когда первое митотическое деление привело к удвоению хромосом, но не разделению клетки (14, 16, 45, 106).

18

1.3.7. Патология системы гемостаза, как фактор НБ

Известно, что немаловажным фактором потери беременности могут являться генетические аномалии системы гемостаза. К наследственным тромбофилиям относятся дефицит антитромбина III ,протеина С, протеина S,

мутация фактора V (лейденовская мутация), мутация гена протромбина и гена МТНFR (гипергомоцистеинемия).

Наследственные тромбофилии являются причиной тромбоэмболических состояний и связаны с повышенным риском различных осложнений беременности (55, 69).

1.4 Генный полиморфизм, как фактор невынашивания беременности

Зачастую, причины невынашивания первой половины беременности остаются неизвестными при всех существующих методах обследования и при

установленном нормальном кариотипе родителей и плода. Стоит

задуматься о существовании более широкого спектра генетических взаимодействий, формирующих те или иные отклонения как в наступлении и

совокупности генов, заключенных в гаплоидном наборе хромосом организма одного биологического вида (26, 80).

Гаплоидный геном человека состоит из 3 миллиардов пар (A , C, T и G)

нуклеотидов и содержит 50000-100000 генов (26). Гены, представленные в популяции несколькими разновидностями (аллелями), обеспечивающими

разнообразие признака внутри вида, являются полиморфными (26, 80).

Аллели, как мутации, эволюционно возникают в результате сбоя в передаче ДНК от родителей к детям. Различия между аллелями одного и того же гена

19

заменах одного нуклеотида, либо в изменении числа повторяющихся

фрагментов ДНК (7, 80).

Почти все (99,9%) нуклеотиды ДНК индивидуумов идентичны друг

другу, но геном человека содержит, по крайней мере, 1,42 миллиона отдельных полиморфных вариантов каждого нуклеотида (SNPs)-single nucleotide polymorphism. В зависимости от изменения нуклеотидной

последовательности SNPs могут по-разному влиять на экспрессию кодируемого белка (80, 84). Считается, что у человека SNPs встречается с

частотой 1-2 %, т.е. каждый человек отличается от других одним нуклеотидом на каждые 300 нуклеотидов (26, 80). Этот факт доказывает, что как не существует двух особей одного вида, абсолютно идентичных по своим

определяет индивидуальность биохимического профиля и гомеостаза

каждого отдельного организма (17, 80).

Гены, имеющие в своем составе вариантные аллели, ассоциированные

с различными мультифакторными заболеваниями и комплексными

значительное различие в распределении частот аллелей и генотипов того или иного гена в различных популяционных и этнических группах, что может, в

частности, отражать влияние условий проживания, питания и образа жизни

населения в различных регионах мира (8). В зависимости от характера провоцирующего фактора их относят к генам внешней среды, либо к генам –

гене, в развитии же группы мультифакториальных болезней играет роль сочетание генетических и экзогенных факторов (17, 21, 41).

20