диссертации / 105

21

цирроз печени (ПБЦ), опухоли, камни в желчном пузыре, врожденные пороки развития и лекарственно ассоциированный холестаз (G. Zollner et al.,2008; J.A. Talwalkar et al.,2003; K. D. Lindor et al., 2009).

Зуд как симптом холестаза описывается в 80-90% случаях (A.E. Kremer et al., 2008; G. Zollner et al., 2008; J.A. Talwalkar et al., 2003). В одном исследовании 69% пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ)

жаловались на зуд, который может быть связан не только с его распространенностью, но возникать вследствие депрессии и снижения качества жизни у данной категории больных (E.G. Heathcote et al., 2000; В. П.

Адаскевич, 2010; С. В. Герман, 2004). Механизм зуда при холестазе остается в значительной степени неизвестным. По традиционной концепции основную роль играют хелаты и, возможно, другие неидентифицированные вещества,

которые накапливаются в организме при нарушении билиарной секреции. В

пользу этой теории свидетельствует быстрое исчезновение зуда после устранения билиарной обструкции. Некоторые гипотезы включают такие причины, как повышение уровня желчных солей в плазме, изменения метаболитов прогестерона, гистамин, нарушение регуляции субстанции Р и изменения эндогенных опиоидов (A.E. Kremer et al., 2008; N.V. Bergasa et al., 2000). Антигистаминные препараты традиционно применяются в лечении печеночного зуда, но остаются в значительной степени неэффективными.

Эффективность холестирамина доказана только в нескольких рандомизированных исследованиях. S.Sherlock et al. в 1963 году показали эффективность холестирамина в облегчении симптомов зуда. В

последующем холестирамин и другие нерассасывающиеся анионообменные смолы стали основой для лечения холестатического зуда (S.Sherlock et al., 1963; D.V. Datta et al., 1966). Также могут применяться налтрексон, серталин,

урсодезоксихолевая кислота, фенобарбитал, лидокаин, бутарфанол. Также были изучены и немедикаментозные способы лечения. Светолечение,

воздействуя на ретиноталамические пути, уменьшает зуд и предупреждает

22

расчесывания. Фототерапии с УФ-А или УФ-B-лучами в некоторых случаях оказались эффективными (M.A. Hanid et al., 1980; R. Cerio, 1987; N.V. Bergasa et al., 2001). Альтернативные подходы к лечению холестатического зуда включают плазмаферез, а пересадка печени является показанием для пациентов с незлокачественным холестазом, не поддающимся другой терапии (A. E. Kremer et al., 2008; E.G. Heathcote et al., 2000).

Таблица 1

Соматические заболевания и состояния, сопровождающиеся кожным зудом.

23

бывает затруднен (A. Ikoma et al., 2006). Нейропатической зуд возникает при

повреждении любого участка афферентного пути от рецептора кожи

(герпес Зостер) до чувствительной зоны коры головного мозга (опухоли центральной нервной системы) (M. Steinhoff et al., 2006; M. Schmelz et al.,

1997; A. Ikoma et al., 2003).

Кожный зуд может возникать при поражении периферической нервной системы или центральной нервной системы (брахиорадиальный зуд,

парастезии, постгерпетическая невропатия, аногенитальной зуд,

вульводиния, нейропатическая розацеа, нейропатия, рассеянный склероз,

опухоли мозга, абсцессы, аневризмы и др.). Брахиорадиальный зуд был впервые описан Вайсманом в 1968 году (у пациента во Флориде) как локализованный нейрокожный дерматоз (M. Waisman et al., 1968). Наиболее эффективные методы терапии кожного зуда у данных пациентов направлены на лечение неврологических причин заболевания. Актуально применение капсаицина, амитриптилина, габапентина, карбамазепина. Для облегчения брахиорадиального зуда часто применяется хирургическое лечение (N.K.

Veien et al., 2001; Feramisco et al.,2010).

По данным многих авторов, зудом может сопровождаться почти любая злокачественная опухоль (J. Darier et al., 1896; А. Н. Львов, 2010; C. В.

24

Герман, 2004; E. Weisshaar et al., 2009). Персистирующий необъяснимый зуд или неэффективность традиционной терапии при генерализованном зуде должны вызвать подозрение на наличие злокачественного заболевания.

Имеются данные, что интенсивность и распространенность зуда не коррелирует с распространением опухоли. Исследователи предполагают, что механизмом возникновения кожного зуда при опухолях является поступление в кровь токсических продуктов некротических опухолевых клеток и продукции опухолью медиаторов зуда (A.J. Carmichael et al., 1994; P.W. Pisters, 2002; А. Н. Львов, 2010).

Кожный зуд связывают и с эндокринными заболеваниями. Часто его причиной могут быть гипертиреоз, сахарный диабет, микседема, реже метаболические нарушения, автономная дисфунция, ангидроз, диабетическая нейропатия (S. Sander, E. Weisshaar, T. Mettang, 2007; M. W. Greaves et al.,

2004).

Хронический стресс, тревожность, утомляемость также могут стать причиной зуда. Чаще кожный зуд связан с депрессией, при которой содержание в крови допамина, серотонина, отдельных эндогенных опиоидов повышено. Психогенная причина кожного зуда может быть установлена после исключения кожных и системных заболеваний (E. V. Balaskas et al.,

1998; M. Krajnik et al., 2001).

Часто кожный зуд является нередким симптомом у ВИЧ-

инфицированных пациентов. Он часто связан с кожными заболеваниями,

развивающимися на фоне иммунодефицита (в 92% случаев), и с системными причинами (хронический гепатит, лимфома) (J. M. Gelfand et al., 2001; T. P.

Habif, 2008). Механизм возникновения зуда у ВИЧинфицированных пациентов неизвестен, но имеются предположения о влиянии вируса на периферические рецепторы, повышение уровня IgЕ в сыворотке,

эозинофилию, дисбаланс цитокинов. При паразитозах возникновение

25

кожного зуда может быть вследствие аллергической сенсибилизации организма (C. В. Геман, 2004).

Персистирующий генерализованный зуд испытывают до 50% лиц пожилого возраста. В большинстве случаев он вызван сухостью кожи, при которой возникает локальная продукция зудогенных цитокинов.

Предполагают связь кожного зуда с нарущением кератинизации у пожилых людей, возрастной дегенерацией кожных нервов и нервных окончаний, с

депрессией, сниженной способностью к заживлению (Х.К.Шадыев, 1985;

Д.М. Абдурасулов,1983; A. С. Дворников, 2011).

Кожный зуд почечного генеза встречается у 25% пациентов при терминальной стадии ХБП и у 50-90% больных на гемодиализе (Y.C. Chen, 2006). При острой почечной недостаточности (ОПН) кожного зуда не наблюдают. Патогенез почечного зуда не установлен. Причинами уремического зуда могут быть уремические токсины, повышенный уровень гистамина и серотонина в плазме, повышение содержания кальция крови,

алюминия, фосфора, магния, гипервитаминоз витамина А, анемия,

нейропатия (N. C. Melo et al., 2009; P. Udayakumar et al., 2006; J.R. Lugon et al., 2005). Имеются данные о пролиферации тучных клеток в различных органах (селезенка, стенки кишечника, кожа). В настоящее время вопрос роли серотонина в возникновении почечного зуда остается спорным ввиду неэффективности терапии кожного зуда ондасетроном (M.S. Kurban et al., 2008; С. В. Герман, 2004; I. F. Schwartz et al., 1999). У пациентов с тяжелой уремией часто имеются сопутствующие заболевания, способствующие появлению кожного зуда (железодефицитная анемия, сахарный диабет,

гиперпаратиреоз и др.) (S. De Marchi et al., 1992; M. M. Волков, В. А.

Добронравов, 2006). Очевидно, что зуд почечного генеза является многофакторным, что объясняет трудности его лечения. Отмечено, что кожный зуд является независимым прогностическим признаком – продолжительность жизни после его возникновения у больных с ХБП

26

терминальной стадии около 3-х лет (В. П. Адаскевич, М. А. Катина, 2010).

Таким образом, кожный зуд может быть связан с кожными или с системными заболеваниями, а также носить сочетанный характер. Необходимым условием эффективного лечения кожного зуда является определение патогенетического фактора возникновения. При невозможности определения причины кожного зуда терапия в основном носит паллиативный характер. Бессонница, выраженное снижение качества жизни и даже суицидальные мысли могут возникать у пациентов с интенсивным, постоянным зудом, поэтому в комплексном лечении должны быть включены психотерапевтическая помощь и индивидуальный подход к каждому пациенту (А.Н. Львов, 2010; В.П. Адаскевич, 2010). Точное выявление причины кожного зуда лежит в основе его лечения. Однако, это не всегда эффективно, так как недостаточно изучена патофизиология зуда.

1.3. Патогенез и факторы, влияющие на выраженность и частоту

кожного зуда у больных с хронической болезнью почек

Зуд кожи является одним из наиболее распространенных своеобразных ощущений, возникающих под действием различных факторов. Единой точки зрения относительно специфичности рецепторов, объективирующих ощущения зуда, нет. Большинство исследователей сходятся во мнении, что чувство зуда и боли воспринимается окончаниями безмиелиновых нервных волокон из дермоэпидермальной зоны и передается в корковые центры головного мозга. При этом ученые не отрицают участие в этом процессе тактильных и осязательных рецепторов (С.В. Герман, 2004; S.J. Adams, 1994;

M. Krajnik, 2001).

Зуд - это своеобразный сигнал об опасности, возникающей в результате воздействия на организм того или иного фактора, являющийся защитной реакцией и выступающий как механизм адаптации к среде. С

физиологической точки зрения его можно определить как восприятие

27

сознанием кожного ощущения с последующим возникновением двигательной реакции, целью которой является устранение раздражителя с поверхности кожи. Зуд как симптом и как заболевание упоминается в трудах Гиппократа, Авиценны, Галена. В 1694 г. I. Lazonius описал тяжелую форму зуда, назвав это состояние pruritus (цит. по А. М. Аминеву). Из отечественных ученых проблемами зуда занимались И. Я. Раздольский

(1922), П. В. Никольский (1922), А. М. Аминев, В. Л. Головачев, Ю. С.

Скрипкин (1967), Ю. С. Бутов (1975), Е. В. Соколовский (1998), Г. И.

Суколин (2002) и др. Кожный зуд может быть симптомом различных дерматозов и соматической патологии, а также самостоятельным заболеванием, входящим в группу нейродерматозов. Механизм зуда полностью не изучен. Известно, что у больных, страдающих кожным зудом,

в коже в больших количествах накапливаются гистамин, брадикинин,

энкефалин, опиатные белки и множество других различных пруритогенов,

включая энзимы. При этом он становится более интенсивным,

сопровождается глубокими повреждениями кожи, протекает в форме пароксизмов с выраженными невротическими нарушениями, неадекватными

реакциями, нарушением сна (M. Murphy, 2000).

Зуд по распространенности подразделяется на генерализованный и локализованный. Выяснить причину универсального зуда непросто.

Необходимы тщательное изучение анамнеза и всестороннее исследование.

Тем более, что зуд как моносимптом на ранних стадиях может быть первым признаком онкологических заболеваний. Немало проблем связано и с локализованным зудом кожи. Областью наиболее частой локализации ограниченного зуда являются наружные половые органы, зоны ануса, шейно-

воротниковая зона, голеностопные суставы. Реже патологический процесс локализуется в области внутренней поверхности бедер, голеней (А.Н. Львов,

2010; J. K. Bernhard et al., 2005). R.Twycross и соавт. (2003) предложили

выделять 4 вида зуда: пруритоцептивный зуд, возникающий при

28

воздействии пруритогенов (зуд при чесотке, крапивнице, укусах насекомых и т. д.); нейропатический зуд, возникающий при повреждении нервной системы в любом участке афферентного пути, например, зуд,

локализованный по ходу нерва при постгерпетической инфекции, или односторонний зуд при опухоли мозга; нейрогенный зуд центрального происхождения при отсутствии признаков невральной патологии, этот зуд связан с повышенным опиодергическим, серотоническим тонусом;

психогенный зуд сопровождается психическими расстройствами.

Психологические факторы могут вызвать кратковременный зуд при отсутствии психических нарушений (R. Twycross et al., 2003).

В основном зуд имеет смешанное происхождение. При уремии кожный зуд пруритоцептивный, нейропатический, а возможно и нейрогенный (M.

Murphy, 2000).

В настоящее время идет дискуссия относительно того, какие из процессов связаны с зудом. Некоторые считают, что уремический зуд связан с сухостью кожных покровов, хотя экспериментальных данных недостаточно. Связь между уремическим зудом и сывороточными маркерами также остается спорной (С.В. Герман, 2004). Некоторые исследования показали причастность низкого уровня трансферрина, высокого уровеня С -

реактивного белка и увеличения альфа-гликопротеина к возникновению зуда

упациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе (G. Singh et al., 1996).

Впоследнее время вопрос о влиянии средне- и макромолекулярных токсинов и цитокинов на возникновение кожного зуда уремического генеза остается открытым (J.C. Szepietowski, M.Sikora et al., 2009). Замечено, что после трансплантации почек на фоне иммуносупрессивной терапии,

включающей циклоспорин, пациенты никогда не жаловались на зуд.

Предполагают что, почечный зуд превосходит уремический зуд, поскольку корреляции между уровнем азотистых шлаков и появлением зуда незначительны (R.Pisoni, B.Wikstrom, S.Elder, T.Akizawa et al.,2005). В

29

последние 20 лет, обсуждения возникновения кожного зуда у диализных больных были сосредоточены на метаболитических нарушениях, вторичном гиперпаратиреозе, нарушении фосфорно-кальциевого обмена, секреции гистамина тучными клетками, изменение κ- и µ-опиоидных рецепторов,

нарушении иннервации кожных нервных волокон как основных его причин

(М.М. Волков, В.А. Добронравов, 2006).

Степень кожного зуда очень трудно оценить параметрически, чтобы дать этому аналитическую оценку. В этом отношении интересное сообщение сделали V.Friga et al., авторы оценивали вероятность появления КЗ в зависимости от концентрации алюминия в крови и сообщили, что при величине свыше 20 мкг/л вероятность зуда возрастает в 4 раза (V. Friga et al.,

2001).

Есть сообщения о большей выраженности кожного зуда (КЗ) у пациентов старшего возраста, однако немногие исследователи с этим согласны.

Сведения о преобладании зуда у женщин также спорны. Мнения об усилении КЗ при длительных сроках гемодиализа разделяется не всеми авторами, как и о роли неадекватности гемодиалиной терапии. Данные о влиянии диализаторов на выраженность кожного зуда у больных на программном гемодиализе также различаются (Bruno Perrone, 2008).

Таким образом, механизм возникновения кожного зуда у больных с терминальной стадией ХБП, скорее всего, многофакторный, и вопрос о его причинах остается открытым. Выявлено множество потенциально причинных факторов, но они не получили окончательного подтверждения.

1.4. Современные аспекты лечения кожного зуда у пациентов

на гемодиализе

Кожный зуд приводит к значительному снижению качества жизни пациентов, бессоннице, влияет на неблагоприятный исход заболевания и является независимым прогностическим фактором повышенной смертности пациентов, находящихся на гемодиализе. Очевидно, распространенность

30

кожного зуда у пациентов с терминальной ХБП недооценена нефрологами

(В.П. Адаскевич, 2010).

В течение нескольких последних десятилетий были предложены многочисленные методы лечения, чтобы облегчить кожный зуд у гемодиализных больных. Поскольку уремический зуд является мультифакториальным феноменом, нет единого подхода к лечению кожного зуда у больных, получающих заместительную почечную терапию. Способы лечения уремического зуда у больных с ТПН могут отличаться от фундаментальных методов (М.М. Волков, В.А. Добронравов, 2006).

За последнее десятилетие по мере развития диализных технологий улучшилось качество заместительной терапии, а также снизилась частота зуда у данной категории больных (С.В.Герман, 2004).

Сухость кожи и изменение барьерной функции эпидермиса (при повышенной трансэпидермальной потере воды) могут способствовать усилению зуда (K. Siddappa, 2000; Е.А. Cтецюк, 2007). Использование увлажняющих кремов, гелей с высоким содержанием воды и смягчающих средств (эмоленты) целесообразно у пациентов, находящихся на гемодиализе, с ксерозом, но доказательной базы по эффективности их применения недостаточно (В.П. Адаскевич, 2010). В открытом неконтролируемом исследовании с использованием кремов на водной основе, применяемых 2 раза в день, наблюдалось значительное уменьшение кожного зуда у 9 из 21 пациента (S.R. Silva et al., 2009).

Сообщается, что капсиацин, входящий в наружные средства лечения кожного зуда, ингибирует субстацию Р ( нейропептид из терминалей чувствительных волокон локального типа С), тем самым снижая передачу негативных импульсов кожи в спинной мозг, эффективен в лечении кожного зуда у пациентов, находящихся на гемодиализе. Двойное слепое котролируемое исследование показало, что уменьшение зуда наблюдалось у