диссертации / 98

На правах рукописи

Гаджигороева Аида Гусейхановна

Лечение больных с различными клиническими вариантами гнёздной алопеции с учётом патогенетических особенностей заболевания

14.01.10 – кожные и венерические болезни

Диссертация На соискание учёной степени

доктора медицинских наук

Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор Н.Н. Потекаев

Москва – 2014

2

Оглавление

страница

Список сокращений……………………………………………………..….…..4 Введение…………………………………………………………………….…….5

Глава 1. Обзор литературы………………………………………………...…20

1.1.Физиология волосяного фолликула

1.1.1.Рост и развитие ВФ, апоптоз и стволовые клетки……………..21

1.1.2.Состояние региональных сосудов и экспрессия маркёра ангиогенеза в тканях ВФ в норме…………...……………………..….…………...30

1.1.3.Иммунная привилегия ВФ……………………..…..…….............32

1.2.Современные представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе гнёздной алопеции

1.2.1.Эпидемиология гнёздной алопеции......……….……………..…33

1.2.2.Факторы, инициирующие развитие гнёздной алопеции: генетические аспекты, HLA и не-HLA-гены…………………..……………………34

1.2.3.Иммуногенетические аспекты гнёздной алопеции: роль HLA-, HLA- 1 генов и некоторых цитокинов в патогенезе заболевания ……………..37

1.3.Обзор современных методов лечения гнёздной алопеции………..45

1.4.Мониторинг пациентов с гнёздной алопецией...………….………..64 Глава 2. Материал и методы исследования

2.1.Общая клиническая характеристика больных………...……………….71

2.2.Особенности немедикаментозного мониторинга и методы лечения……………………………………………………...………………….….72

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1.Оценка степени тяжести заболевания и общая характеристика данных с учётом тяжести процесса………………………………….……………..88

3

3.1.1. Результаты клинического обследования пациентов, особенности

3.2.Морфологические изменения в очагах пораженной кожи у больных гнёздной алопецией….………………………………………………………93

3.3.Оценка состояния процессов иммунной регуляции на основе распределения CD25/IL2Rα+-клеток в образцах кожи при гнёздной алопеции…………………………………………………………..…….....…99

3.4.Особенности пролиферации, дифференцировки и апоптоза клеток, а также процесса ангиогенеза при гнёздной алопеции…….…………….………..101

Глава 4. Эффективность лечения пациентов с гнёздной алопецией (ближайшие и отдаленные результаты)………………………………..……...112

4.1.Клиническая характеристика и результаты лечения пациентов 1-й

4.2. Клиническая характеристика и результаты лечения пациентов 2-й

группы………………………………………………………….………..…122

Глава 5. Состояние тканевого гомеостаза в очагах гнёздной алопеции при

медикаментозной ремиссии

5.1.Клиническая оценка состояния кожи в очагах гнёздной алопеции после отрастания волос и особенности дерматоскопической картины…..130

5.2.Особенности морфологической картины и распределения клеток воспалительного инфильтрата…..…………………………………..….131

5.3.Особенности распределения ключевых молекул дифференцировки, пролиферации, апоптоза и ангиогенеза ……..…………………...…….134

Глава 6. Клинические наблюдения сложных вариантов течения гнёздной

Глава 7. Обсуждение…………………………………………………………..….153

Выводы………………………………………………………………………………186

4

Практические рекомендации……………………………………………………..190 Список литературы………………………………………………………………...193

Приложение

Амбулаторная карта пациента с гнёздной алопецией.………………………….219 Фотографии пациентов в динамике, трихоскопические признаки активности заболевания и дистрофия ногтей при гнёздной алопеции.……………………..224

5

Список сокращений

АГА – андрогенетическая алопеция АР1 – активирующий белок-1

AIRE – аутоиммунная полиэндокринопатия ВВК – внутреннее влагалище корня ВФ – волосяной фолликул ГА – гнёздная алопеция

ГР – глюкокортикоидный рецептор ДСР – дифенилциклопропенон ИГХ – иммуногистохимия ЛА – локальная гнёздная алопеция ЛС – лекарственные средства МТР – метотрексат

НЭВК – наружное эпидермальное влагалище корня МКПК – мононуклеарные клетки периферической крови СК – стволовые клетки ТА – тотальная алопеция

УА – универсальная алопеция ФТ – фактор транскрипции

ФФА – фронтальная фиброзная алопеция ЦсА – циклоспорин А

α-MSH – альфа-меланоцитстимулирующий гормон hsp – белки теплового шока

IL – интерлейкины

6

IFNγ – интерферон-гамма

EGF – эпидермальный фактор роста

GRE – глюкокортикоидные реактивные элементы

HLA (син. МНС) – главный комплекс гистосовместимости (класс I и класс II) ICAM-1 – молекула межклеточной адгезии

СD95, или Fas/Apo-рецепторы – фас/апо-рецепторы CD4+ – Т-лимфоциты–хелперы

CD8+ – Т-лимфоциты–супрессоры

CD25/IL2Rα – альфа-цепь рецептора интерлейкина-2 NGF – фактор роста нервов

NF-κβ – ядерный фактор κβ

NFAT – нуклеарный фактор активированных Т-лимфоцитов NMDA – N-метил-D-аспартат, рецептор глутамата

Km – лёгкая цепь иммуноглобулинов Gm – тяжёлая цепь иммуноглобулинов FasL – фас-лиганд

SBN – шкала оценки тяжести облысения SADBE – дибутиловый эфир скваровой кислоты TFNα – фактор некроза опухоли-α

TUNEL – введение концевой метки биотинилированным dUTP с использованием терминальной дезоксинуклеотидил трансферазы.

VEGF – фактор роста сосудистого эпителия

MHC (син. HLA ) класс 1 и класс II - главный комплекс гистосовместимости. UV – фототерапия

7

Введение

Актуальность темы. Гнёздная алопеция (ГА) – тканеспецифическое заболевание волосяных фолликулов (ВФ), которое проявляется в виде одиночных или сливающихся очагов облысения в области скальпа и/или на других участках кожного покрова. Болезнь становится частой причиной потери волос; ею страдают 1–2% всего населения [209].

В соответствии с современными представлениями, ГА рассматривается как мультифакторное заболевание, обусловленное генетическими особенностями организма, способными привести к манифестации болезни при накоплении воздействий средовых триггеров: стресса, аллергенов, вирусов, микробов, других инфекционных или иных экзогенных факторов [102].

При этом болезнь имеет характер полигенного наследования, которое определяет восприимчивость человека к заболеванию, степень распространения облысения на коже, продолжительность течения патологии и её рефрактерность к терапии. Несмотря на важную роль средовых триггеров в реализации патологического процесса, точно установить экзогенные факторы, способные вызвать и поддерживать развитие болезни, не удалось [29]. В последние годы обращаемость пациентов с ГА продолжает увеличиваться. Отсутствие ясной картины в отношении этиологии и патогенеза заболевания затрудняет лечение и объясняет актуальность исследований, связанных с изучением ГА.

Степень разработанности темы. Патоморфологические и иммуногистохимические исследования кожи при ГА демонстрируют наличие местной тканевой воспалительной реакции вокруг ВФ. При этом в пери- и интрафолликулярном инфильтрате обнаруживаются преимущественно Т-

8

лимфоциты, состоящие из активированных CD8+- и CD4+-лимфоцитов, макрофагов и тучных клеток [17, 189, 264] с экспрессией антигенов I и II классов HLA и молекул межклеточной адгезии ICAM-1 [106]. В реализации патологического процесса важную роль играет гиперпродукция воспалительных цитокинов IL2, TFNα и IFNγ [213], которые могут индуцировать преждевременный телоген и запрещать возобновление роста волос.

Поскольку прекращение роста волоса является основой развития облысения при ГА, изучение патогенетических аспектов, приводящих к нарушению гомеостаза ткани в аффектных фолликулах, позволит не только лучше понимать механизмы развития болезни, но и уточнить особенности терапевтических стратегий.

Тканеспецифический характер заболевания и косвенные доказательства склоняют большинство исследователей в сторону аутоиммунной природы ГА. Однако отсутствие главного доказательства аутоиммунности – специфичного в отношении заболевания антитела – предполагает возможность иных причин персистенции зрелых аутореактивных Т-лимфоцитов в очагах ГА. Одной из причин, возможно, является нарушение активационно-индуцированного апоптоза аутореактивных лимфоидных Fas/FasL-клеток, наблюдаемое при дефекте генов апоптоза. В этом случае специфичные к аутоантигенам Тh-клетки не подвергаются апоптозу и элиминации, как в нормальных условиях, а выживают и персистируют, вызывая развитие аутоиммунного заболевания [4].

Отсутствие Fas-опосредованного апоптоза лимфоцитов, которое ведёт к нарушению естественных иммунорегуляторных механизмов защиты, может происходить при недостаточной продукции цитокина IL2 или при отсутствии его рецептора на активированных клетках [18]. В случае экспрессии на поверхности регуляторных активированных CD4+Т-клеток большого количества рецепторов для IL2 они становятся способны модулировать иммунный ответ. Изучение модуляции рецептора CD25/IL2Rα в очагах с ГА позволит уточнить его роль в

9

регуляции специфических иммунных реакций и понять возможную причину персистенции аутореактивных Т-лимфоцитов в тканях.

В регулировании цикла ВФ участвуют разные медиаторы; они могут выступать в качестве промоторов или ингибиторов роста волоса. Основным медиатором роста и циклического функционирования ВФ является фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), который способен секретироваться различными клетками, включая кератиноциты и фибробласты. На раннем этапе анагена происходит восстановление васкуляризации в сосочке волоса, сопровождаемое усилением экспрессии VEGF; вместе с тем вступление зрелого ВФ в фазу катагена сопровождается уменьшением васкуляризации сосочка [271]. При ГА изменяется архитектоника перифолликулярных сосудов, а также нарушается микроциркуляция в сосочке волоса в результате их спазма [22, 52]. Изучение распределения фактора VEGF в тканях при ГА позволит уточнить роль ангиогенеза в патогенезе ГА и обосновать этапность применения средств, активаторов VEGF.

Таким образом, в данной работе будут рассмотрены патогенетические механизмы, связанные с прекращением роста волос при ГА, а также медикаментозная коррекция при данной патологии.

Отсутствие ясности в вопросах об этиологии болезни, а также о механизмах её развития объясняет сложность задач, направленных на поиск универсального метода лечения ГА. Применение глюкокортикоидов (ГКС) для лечения ГА имеет преимущество, поскольку потеря волос в значительной мере находится под контролем иммунной системы, в частности Т-клеток [161]. При этом полиморфизм клинических вариантов ГА (локальные, субтотальные, тотальные и другие формы) предполагает использование ГКС при местных или системных методиках (в зависимости от размеров очага облысения). При лечении локальных очагов применяют инъекционные растворы ГКС в виде внутриочаговых инъекций, однако при обширной потере волос на голове данный метод

10

неэффективен, поскольку безопасный объём раствора ГКС недостаточен для обработки очагов, занимающих >20–25% площади скальпа. Результатом являются низкая эффективность лечения и/или развитие побочных эффектов и осложнений при назначении системной ГКС-терапии. Между тем применение таких лекарственных форм ГКС, как мазь, позволяет обработать гораздо бóльшие участки облысения, не прибегая к системным методам лечения. В связи с этим актуальным является изучение возможности для наружного лечения ГА применением ГКС высокой потенции в форме мази, в частности, клобетазола пропионата в концентрации 0,05%.

При обширной площади облысения, потере волос на туловище и конечностях, тотальной и универсальной формах ГА используют ГКС системно. При этом рецидив заболевания, вызванный снижением дозы препарата или прекращением терапии, является скорее правилом, чем исключением. Длительный приём гормональных стероидов, необходимый для получения результатов и сохранения лечебного эффекта при ГА, повышает риск развития побочных эффектов. Поэтому актуальна и разработка методов лечения тяжёлых форм ГА, при которых не только сохранится высокая эффективность ГКСтерапии, но вместе с тем снизится риск развития побочных проявлений. Подобного эффекта можно ожидать от метода комбинированной терапии преднизолона и циклоспорина А (ЦсА), который оказывает избирательное действие на Т-лимфоциты, тормозит реакции клеточного и гуморального иммунитета, зависящие от Т-лимфоцитов, ингибирует выделение цитокина IL2 и предупреждает активирование лимфоцитов. Синергизм действия преднизолона и ЦсА позволяет рассчитывать на успех низких терапевтических доз препаратов в случае их сочетанного применения.

В настоящее время накоплено достаточно много сведений о важности определения некоторых ключевых данных анамнеза, способных влиять на течение и прогноз болезни. Однако в отечественном здравоохранении эти данные