диссертации / 92

21

измерения АД основана на определении пульсовых изменений объема конечности [3; 6; 19; 59; 86; 91].

Учитывая высокую вариабельность АД и ЧСС, кратность их измерений не должна быть менее, чем каждые 15 минут в течение первых двух часов; каждые 30 минут в период от 2 до 8 часов от начала заболевания; каждый час в последующие часы первых суток [3; 59; 78; 86; 91].

На сегодняшний день крупных рандомизированных исследований для оценки риска и преимуществ снижения АД у больных с ОНМК не проводилось и в настоящий момент нет единого мнения специалистов о тактике гипотензивной терапии. Поэтому разработка подходов к неотложной гипотензивной терапии у больных в остром периоде ОНМК продолжает оставаться актуальной задачей, требующей активной работы не только неврологов, но и терапевтов и кардиологов.

С одной стороны, повышение АД в остром периоде инсульта можно расценивать как реакцию организма, направленную на улучшение кровоснабжения зоны «ишемической полутени» [75]. C этой точки зрения повышение АД в остром периоде инсульта можно расматривать как компенсаторную реакцию, позволяющую улучшить перфузию в ишемизированном участке головного мозга и тем самым ограничить объем его повреждения [38; 74]. Повышение АД в первые сутки может быть обусловлено активацией симпатической (адренергической), ренин-

ангиотензин-альдостероновой систем, результатом стресса, может являться физиологической реакцией на ишемию головного мозга или повышение внутричерепного давления (при обширных полушарных инфарктах мозга, инфарктах мозжечка и внутримозговых гематомах с развитием острой обструктивной гидроцефалии) [48].

Имеются данные о том, что снижение АД с помощью

-

22

гипотензивных препаратов у пациентов с ишемическим инсультом может сопровождаться усугублением неврологической симптоматики и ухудшением общего состояния больного. Вероятно, это связано с падением мозговой перфузии [26]. Однако, нарастание очаговой неврологической симптоматики обычно происходит на фоне избыточного снижения АД (более 30% от его исходного уровня при гипертоническом кризе). Такие осложнения чаще отмечаются у больных пожилого возраста, длительно страдающих ГБ и имеющих стенозы прецеребральных и церебральных артерий.

По данным клинического исследования International Stroke Trial риск повторного инсульта в течение 14 дней возрастал на 4,2% при повышении САД на каждые 10 мм рт. ст. Кроме того, повышенное артериальное давление может являться причиной геморрагической трансформации ишемического инфаркта, увеличения объема церебральной геморрагии, а также причиной развития других церебральных (отек мозга) и экстрацеребральных осложнений инсульта

(острый инфаркт миокарда и другие). Это не только ухудшает течение самого инсульта, но и увеличивает степень инвалидизации пациентов

[57].

С другой стороны имеются данные, что повышенное АД в остром периоде ишемического инсульта является независимым предиктором его неблагоприятного исхода [80]. Прямой риск повышения АД связан с опасностью нарастания отека головного мозга и, следовательно,

ухудшения перфузии мозга, увеличением риска развития повторного инсульта.

Противоречивость приведенных выше данных отражается в концепции U-образной зависимости между уровнем АД в первые сутки от начала инсульта и его исходом, которая подтверждается рядом исследований [80]. Согласно результатам этих исследований, как

-

23

чрезмерно высокое, так и слишком низкое АД связано с ухудшением неврологической симптоматики, а также с несбагоприятным исходом инсульта. При этом какой именно уровень АД следует считать оптимальным — до сих пор остается неясным.

В вышеупомянутом ретроспективном анализе IST (n=17 398) была показана взаимосвязь между уровнем исходного САД и ранней или отсроченной смертностью у пациентов с инсультом: смертность увеличивалась на 17,9% при снижении САД на каждые 10 мм рт. ст.

ниже 150 мм рт ст и на 3,8% - при увеличении САД на каждые 10 мм рт ст выше 150 мм рт. ст. В данном анализе оптимальным определен уровень САД - 150 мм рт. ст. [57].

В другом клиническом исследовании было показано, что наименьшая частота неблагоприятных исходов оказалась у больных,

имевших в остром периоде инсульта САД в пределах 140-180 мм рт. ст.

[61].

В крупном клиническом исследовании, в котором оценивалось влияние снижения уровня САД на прогноз у пациентов в остром периоде ишемического инсульта, было установлено, что ранние неврологические осложнения регистрируются с наименьшей частотой при уровне САД

160-180 мм рт ст и ДАД 101-110 мм рт ст. Минимальная летальность через 3 месяца отмечена в группе пациентов, у которых в острой фазе ишемического инсульта поддерживалось САД 180-200 мм рт ст и ДАД

90-100 мм рт ст. [36].

В то же время, коррекция АД в остром периоде ишемического инсульта относится к одному из направлений нейропротекции.

Оптимизация АД обеспечивает адекватную перфузию головного мозга,

улучшение метаболизма ткани мозга способствует уменьшению отека,

предупреждает увеличение зоны ишемического повреждения и

-

24

способствует восстановлению жизнедеятельности нейронов в области

«ишемической полутени». Некоррегируемая АГ повышает риск вторичной геморрагии, в том числе симптомной [26].

В современных американских, европейских и национальных рекомендациях по лечению больных с острым инсультом в основном описываются лечебные мероприятия при чрезмерно повышенном АД

(более 200–220/120–140 мм рт.ст.) [28; 78]. При этом конкретный алгоритм действий по снижению АД, учитывающий различия в тактике в зависимости от исходного его уровня, не описан. В условиях высокой распространенности АГ у таких больных и острой необходимости ее лечения эти вопросы представляются насущными и требуют решения.

В 2008 году были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования CHHIPS

(Controlling Hypertension and Hypotension Immediately Post-Stroke). В этом исследовании изучалась клиническая эффективность и безопасность применения бета-адреноблокатора лабеталола или ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла в течение 36 часов от момента дебюта инсульта (ишемического или геморрагического) у

пациентов с уровнем САД более 160 мм рт.ст. Пациенты были рандомизированы в группы лабеталола (n=58), лизиноприла (n=58) или плацебо (n=63). Дозу препаратов пациентам подбирали индивидуально до достижения целевого уровня САД 145-155 мм рт. ст. или снижения более чем на 15 мм рт. ст. от исходного уровня. Первичная конечная точка (смерть или выраженная инвалидизация через 2 недели) не различалась в группе активного лечения и плацебо (р = 0,82). Несмотря на отчетливое снижение АД в первые 24 часа терапии (21 (17–25) мм рт.ст. против 11 (5–17) мм рт.ст. в группе плацебо (р = 0,004), в группе активного лечения не наблюдалось усугубления неврологических расстройств, не было также зарегистрировано серьезных побочных

-

25

реакций, при этом смертность через 3 месяца оказалась вдвое ниже [65].

Таким образом, впервые были получены результаты, демонстрирующие снижение летальности и инвалидизации пациентов с острым ишемическим инсультом при раннем начале гипотензивной терапии.

1.4. Целевые цифры АД при лечении гипертонического криза,

осложненного геморрагическим инсультом.

Оптимизация АД у пациентов с геморрагическим инсультом имеет ряд задач, таких как снижение риска развития повторного кровоизлияния, уменьшение выраженности отека мозга, а также поддержание необходимого уровня церебральной перфузии. При САК оптимизация АД служит также механизмом предупреждения локального либо распространенного церебрального вазоспазма и вторичного ишемического повреждения головного мозга.

Внастоящее время однозначного мнения об уровне АД у пациентов

востром периоде геморрагического инсульта нет [44; 51]. Вопрос о целевом уровне АД поистине стал камнем преткновения в спорах между терапевтами и неврологами о стратегии и тактике лечения при геморрагических инсультах и артериальной гипертензии. При внутримозговом кровоизлиянии снижение АД проводится более агрессивно, поскольку это позволяет ограничить рост гематомы и,

возможно, отека мозга [3; 6]. Но при этом следует учитывать угрозу снижения перфузии головного мозга и нарастания ишемии парагематомных тканей [30; 34].

В национальном руководстве по неврологии сказано, что у пациентов с геморрагическим инсультом при коррекции АД следует избегать его резкого снижения, так как это может привести к снижению перфузионного давления, особенно в условиях внутричерепной

-

26

гипертензии [9]. Рекомендуют поддерживать среднее АД на уровне 130

мм рт. ст. При этом в рекомендациях не описаны ни сроки начала гипотензивной терапии, ни скорость снижения АД.

Существует мнение экспертов, что у пациентов в остром периоде геморрагического инсульта среднее АД не должно превышать 130 мм рт ст. [85]. На сегодняшний день доказано, что при снижении АД на 17 ± 5 % и при среднем АД 119 ± 11 мм рт.ст. мозговой кровоток сохраняется на стабильном уровне. В ряде исследований показано, что при таком уровне среднего АД отмечается меньшая частота наступления летальных исходов. В проспективном наблюдении было выявлено, что более раннее

(в первые 6 часов по сравнению с 6–24 часами) снижение АД и удержание его в пределах менее 160/90 мм рт.ст. ассоциировалось с лучшим функциональным состоянием пациентов через 1 месяц. Кроме того, частота увеличения объема гематомы у больных, имевших САД выше 160 мм рт.ст., была статистически значимо больше, чем при САД менее 140 мм рт.ст.

В ретроспективном клиническом исследовании, проведенном на 122

пациентах с геморрагическим инсультом и АГ, определялось влияние АД на неврологический статус. Для этого были собраны результаты 24-

часового мониторинга АД для всех пациентов с геморрагическим инсультом. Неврологический дефицит был оценен с помощью шкалы Глазго исходно и спустя 24 часа от начала лечения. С помощью КТ оценивались объем гематомы, наличие прорыва в желудочки и локализацию гематомы. В ходе исследования было показано, что снижение АД у пациентов в остром периоде геморрагического инсульта в течение первых 24 часов является безопасным и позволяет уменьшить риск неврологического ухудшения [77].

Наиболее важным было исследование INTERACT [32], в котором

-

27

404 пациента с внутримозговым кровоизлиянием, подтвержденным с помощью КТ, были рандомизированы в две группы: более низкого АД

(САД 140 мм рт ст), и более высокого (САД 180 мм рт. ст.).

Необходимый уровень АД достигался в течение 1 часа и поддерживался

24 часа от момент поступления пациента в стационар. Для оценки динамики объема гематомы пациентам была выполнена КТ через 24 и 72

часа от начала лечения. В ходе статистического анализа была показана безопасность снижения АД в ранние сроки от начала геморрагического инсульта, а также продемонстрировано снижение темпов роста объема гематомы в течение первых 6 часов у пациентов из группы более интенсивного снижения АД. Однако уменьшение объема гематомы оказалось статистически незначимым, кроме того, в это исследование не были включены пациенты с выраженным неврологическим дефицитом

(3-5 баллов по шкале Глазго), которые предположительно могли быть подвергнуты наибольшему риску осложнений при снижении АД. Также исследование не было направлено на оценку клинических исходов,

поэтому стало необходимым проведение исследование INTERACT II.

Отсутствие достоверной информации и продолжающиеся споры о целевом уровне АД в остром периоде геморрагического инсульта привели к созданию специальных рекомендаций. The American Heart

Association/American Stroke Association рекомендуют осторожное снижение АД с помощью непрерывной инфузии гипотензивных препаратов, таких как лабеталол, эсмолол или никардипин [34]. Если уровень САД более 200 мм рт ст или среднее АД более 150 мм рт. ст., то необходимо агрессивное снижение давления под тщательным мониторингом. Если уровень САД 180 мм рт. ст. или среднее АД 130 мм рт. ст. и нет повышенного внутричерепного давления, то необходимо умеренное снижение АД до 160/90 мм рт. ст. Тем не менее, данные

-

28

рекомендации являются неполными, так как не описаны целевые цифры АД и время, за которое оно должно быть достигнуто, а также не было исследование снижения АД до более низких цифр [34].

В другом исследовании, целью которого было описание параметров гемодинамики у пациентов в острой фазе ишемического и геморрагического инсультов и анализ взаимосвязи между типов гемодинамики и долгосрочным прогнозом, было показано, что существует статистически значимая взаимосвязь между уровнем ЧСС,

САД, ДАД, среднего АД и смертностью пациентов с ишемическим инсультом. При этом у пациентов с геморрагическим инсультом,

напротив, не было обнаружено никаких существенных корреляций.

Таким образом, в данном исследовании было показано, что гемодинамические параметры определяют долгосрочный прогноз у пациентов с ишемическим инсультом, а не с геморрагическим инсультом. [50].

The European Union Stroke Initiative (EUSI), рекомендует определять степень снижения АД в соответствии с уровнем АД до инсульта. Так, при наличии у больного в анамнезе гипертонической болезни с поражением органов-мишеней (признаки гипертофии левого желудочка на ЭКГ;

гипертоническая ангиопатия сетчатки), рекомендуется снижать АД до

160/100 мм рт ст, а для пациентов без гипертонии в анамнезе - 150/90 мм рт.ст. [53].

Осенью 2013 года были опубликованы долгожданные результаты исследования INTERACT II. Это было международное, многоцентровое,

проспективное, рандомизирванное открытое слепое исследование конечных точек. В нем сравнивалась эффективность стратегии достижения низких целевых цифр АД в течение 1 часа от начала лечения.

-

29

Критериями исключения были кровоизлия в опухоль, глубокая кома (от 3

до 5 баллов по шкале Глазго), исключались пациенты с объемом гематомы, не совместимым с жизнью, а также пациенты, которым была запланирована хирургическая операция по удалению гематомы.

Пациенты получали гипотензивную терапию парентеральными и пероральными препаратами. Пациентам снижали АД ниже 140 мм рт. ст.

и поддерживали такой уровень в течение 7 дней от начала лечения

(группа интенсивного снижения). Группе стандартного лечения гипотензиная терапия назначалась только в том случае, если САД было более 180 мм рт. ст.

Пациенты получали такое лечение в течение 7 дней в стационаре или до момента выписки (если период госпитализации составил менее 7

дней) с целью предотвращения повторного ОНМК. Первичными конечными точками были инвалидизация пациентов или смерть.

Инвалидизация определялась по шкале Ренкин от 3 до 5 баллов через 90

дней после рандомизации. Вторичная точка - это смерть или тяжелая инвалидизация у пациентов, которым проводилось лечение в течение первых 4 часов от начала клиники геморрагического инсульта. Другими вторичными точками были смерть от других причин, продолжительность госпитализации, а также показатели качества жизни, определенные по опроснику: движение, способность к обслудиванию, ежедневная активность, боль или дискомфорт, тревога или депрессия.

В исследование были включены 2839 пациентов со средним возрастом 63,5 года, среди которых 62,9% мужчин. 1403 пациента попали в группу интенсивного снижения АД, а 1435 получали стандартную терапию. Обе группы были сопоставимы по основным параметрам.

Первичная конечная точка была определена для 1382 пациентов (98,5%)

в группе интенсивного лечения и 1412 (98,3%) в группе стандартной

-

30

терапии. Медиана времени от начала гипотензивной терапии в группе интенсивной терапии составила 6 минут против 19 минут в группе стандартной терапии. Среднее САД в обеих группах статистически значимо отличалось с 15 минуты от начала лечения до 7 дня после рандомизации. Через 1 час от начала лечения среднее САД в группе интенсивной терапии составило 150 мм рт ст в группе интенсивного лечения (33,4% пациентов достигли целевого уровня АД <140 мм рт ст)

по сравнению с 164 мм рт ст в группе стандартной терапии (p<0,001). На

90-й день от начала лечения 52% пациентов из группы интенсивной терапии по сравнению с 55,6% в группе стандартной терапии имели плохой прогноз (Р=0,06).

По результатам опросника EQ-5D пациенты из группы интенсивного снижения АД имели лучшее качество жизни по сравнению с группой стандартной терапии (Р=0,002). Уровень смерти от любых причин был одинаковым в обеих группах. Случаи тяжелой гипотензии были так же одинаковы в обеих группах [33].

Таким образом, в данном исследовании было продемонстрировано что ранняя интенсивная гипотензивная терапия в сравнении с традиционной гипотезивной тактикой не показали достоверных результатов в отношении достижения первичных конечных точек.

Однако, при анализе первичных конечных точек функциональные исходы были лучше в группе интенсивного снижения АД. Иными словами, интенсивной снижение АД в самом начале лечения такого рода пациентов способствует лучшему качеству жизни [33]. Встает вопрос о возможности снижения АД до более низких значений.

Ожидается, что проводимое в настоящее время исследование

ATACH II обеспечит дополнительной информацией о роли интенсивного снижения АД в течение 4,5 часов от начала проявлений

-