диссертации / 45
.pdfГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
На правах рукописи
ВАХЛЯРСКАЯ Светлана Сергеевна
АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ АНТАГОНИСТА ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ-АЛЬФА (АДАЛИМУМАБА)
И МОФЕТИЛА МИКОФЕНОЛАТА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
14.01.08 – Педиатрия
ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор КОНДРАТЕНКО Ирина Вадимовна
1
Москва 2014 |
|
Содержание |
|
Список сокращений |
|
Введение |
|
Актуальность...................................................................................................... |
….6 |
Цель работы ……………………………………………………………..........8 |
|
Задачи исследования ..………………………………………………………...8 |
|
Научная новизна исследования. ............................................................................ |
9 |
Практическая значимость работы. ........................................................................ |
9 |
Внедрение результатов исследования в практику............................................. |
10 |
Основные положения, выносимые на защиту:................................................... |
10 |
Апробация работы:................................................................................................ |
11 |
Публикации:........................................................................................................... |
11 |
Структура и объем работы:.................................................................................. |
11 |
Глава I. ИММУНОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ И ПРИНЦИПЫ |
|
ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА |
|
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ..................................................................................... |
11 |
I.1. Этиология и патогенез ювенильного ревматоидного артрита................... |
11 |
I.2. Терапия ювенильного ревматоидного артрита............................................ |
17 |
Глава II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ И |
|
МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. .......................................................................... |
27 |
II.1. Общая характеристика наблюдавшихся больных...................................... |
27 |
II.2. Методы исследования. .................................................................................. |
29 |
Глава III. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ |
|
АДАЛИМУМАБОМ У БОЛЬНИХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ |
|
АРТРИТОМ. . ........................................................................................................ |
33 |
III.1. Клиническая и демографическая характеристика больных. ................... |
34 |
|
2 |
III.2. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с системным |
|
вариантом ЮРА...................................................................................................... |
41 |
III.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания. ........... |
40 |
III.2.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни... |
49 |
III.2.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания......... .. |
54 |
III.2.4. Динамика экстраартикулярных проявлений. ......................................... |
59 |
III.2.5. Оценка эффективности терапии адалимумабом ................................... |
60 |
III.2.5.1. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям |
|
ELUAR................................................................................................................... . |
60 |
III.2.5.2. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям ACR- |
|
pedi. . ..................................................................................................................... .. |
62 |
III.2.6. Динамика дозы глюкокортикостероидов у больных системным |
|
вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом. . ......................................... 63 |
|
III.3. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с |
|
полиартикулярным вариантом ЮРА. ................................................................ |
67 |
III.3.1. Динамика показателей клинической активности заболевания. ........... |
67 |
III.3.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни... |
75 |
III.3.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания......... .. |
81 |
III.3.4. Динамика экстраартикулярных проявлений. ......................................... |
87 |
III.3.5. Оценка эффективности терапии адалимумабом ................................... |
87 |
III.3.5.1. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям |
|
ELUAR................................................................................................................... . |
87 |
III.3.5.2. Оценка эффективности терапии адалимумабом по критериям ACR- |
|
pedi. . ..................................................................................................................... .. |
89 |
III.3.6. Динамика дозы глюкокортикостероидов у больных полиартикулярным |
|
вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом. . ......................................... 90 |
|
III.4. Динамика показателей активности заболевания у пациентов с |
|
олигоартикулярным вариантом ЮРА............................................................... |
90 |
III.4.1. Динамика течения увеита на фоне терапии адалимумабом. . ............. . |
91 |
III.4.2. Динамика показателей клинической активности заболевания.. .......... |
93 |
|
3 |
III.4.3. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни |
...97 |
III.4.4. Динамика лабораторной активности заболевания. ............................... |
99 |
III.4.5. Динамика экстраартикулярных проявлений. . .................................... 102 |
|
III.4.6. Оценка эффективности терапии адалимумабом. ............................... 102 |
|
III.5. Токсичность и переносимость адалимумаба ....................................... |
103 |
III.6. Клинический пример №1..……………………………………………103 |
|
Глава IV. ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ТЕРАПИИ МОФЕТИЛА |
|
МИКОФЕНОЛОТОМ У БОЛЬНИХ СИСТЕМНЫМ ВАРИАНТОМ |
|
ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. ...................................... |
107 |
IV.1. Клиническая и демографическая характеристика больных.................. |
107 |
IV.2. Динамика показателей активности заболевания на фоне терапии |
|
мофетила микофенолатом. ………….................................................................112 |
|
IV.2.1. Динамика показателей клинической активности заболевания. ......... |
112 |
IV.2.2. Динамика показателей функционального статуса и качества жизни..118 |
|
IV.2.3. Динамика показателей лабораторной активности заболевания. ..... .. |
119 |
IV.2.4. Динамика системных проявлений......................................................... |
123 |
IV.2.5. Оценка эффективности терапии мофетила микофенолатом ............. |
124 |
IV.2.5.1. Оценка эффективности терапии мофетила микофенолатом по |
|
критериям ELUAR.. ........................................................................................... .124 |
|
IV.2.5.2. Оценка эффективности терапии мофетила микофенолатом по |
|
критериям ACR-pedi. . ...................................................................................... .. |
125 |
IV.2.6. Динамика дозы глюкокортикостероидов у больных системным |
|
вариантом ЮРА на фоне терапии адалимумабом. . ....................................... 126 |
|
IV.2.7. Токсичность и переносимость мофетила микофенолата…………...128 |
|
IV.3. Клинический пример №2………………………………………………...128 |
|
Глава V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ................... .. |
134 |
Глава VI. ВЫВОДЫ ........................................................................................... |
148 |
Глава VII. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. ......................................... |
149 |
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. ……………………………………………………150
4
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ВАШ |
- |
визуально аналоговая шкала |
ГКС |
- |
глюкокортикостероиды |
НПВС |
- |
нестероидные провтивовоспалительные средства |
МАТ |
- |
моноклональное антитело |
РА |
- |
ревматоидный артрит |
РДКБ |
- |
Российская детская клиническая больница |
РКПИ |
- |
рандомизированное клиническое плацебо-контролируемое |
исследование |
||
СКВ |
- |
системная красная волчанка |
СОЭ |
- |
скорость оседания эритроцитов |
СРБ |
- С-реактивный белок |
|
УЗИ |
- ультразвуковое исследование |
|
ФК |
- функциональный класс |
|
ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа |
||
ЭКГ |
- электрокардиография |
|
ЭХО-КГ - эхокардиография |
||
ЮРА |
- |
ювенильный ревматоидный артрит |
ACR-pedi - педиатрические критерияи Американской коллегии ревматологов
CHAQ |
- опросник Children Health Assessment Ques tionnaire – CHAQ |
DAS28 |
- шкала активность болезни |
DMARDs - антиревматические болезнь модифицирующие средства (disease modifying antirheumatic drugs)
EULAR |
- Европейская антиревматическая лига |
G-CSF |
- гранулоцитарный колоние-стимулирующий фактор |
IL |
- интерлейкин |
MMF |
- мофетила микофенолат |
Rg-графия- рентгенография
5
ВВЕДЕНИЕ ТЕМА: Анализ эффективности и безопасности антагониста фактора некроза
опухолей-альфа (адалимумаба) и мофетила микофенолата в комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита.
АКТУАЛЬНОСТЬ:
Ювенильный ревматоидный артрит одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей (J.T. Cassidy, R.E. Petty, 2005). В отличие от взрослых, у детей данное заболевание протекает более агрессивно и приводит к быстрому поражению различных органов и систем с формированием тяжелой инвалидности или даже гибели больного. Своевременная правильная диагностика и адекватная терапия позволяют предотвратить развитие тяжелых, необратимых осложнений, стабилизировать состояние больного и могут способствовать обратному развитию некоторых уже сформировавшихся патологических симптомов (Никишина И.В. 2003).
Современные подходы к терапии ревматоидного артрита предполагают раннее назначение базисных или болезнь-модифицирующих антиревматических препаратов (DMARDs - disease modifying antirheumatic drugs), действующих на основные патогенетические механизмы заболевания, а вследствие этого и на его течение прогрессию и исходы [16, 30, 51, 57, 58, 172]. Если до начала 90-х годов назначение базисных препаратов проводилось лишь после нескольких курсов терапии НПВС, базисное средство назначалось в виде монотерапии и при отсутствии эффекта заменялось на другое, то в настоящее время подходы к терапии DMARDs кардинально изменились. Ряд исследований показал преимущества и рациональность ранней базисной терапии по сравнению с отсроченной [23, 49, 57, 69, 71, 82, 89, 120, 165, 177, 182, 138]. В связи с этим терапия ревматоидного артрита становится более агрессивной уже на ранних стадиях заболевания, что подразумевает под собой раннее начало базисной терапии и использование комбинаций базисных препаратов. Такой подход к лечению РА предотвращает прогрессию заболевания, разрушение суставов и инвалидизацию больного.
6
Актуальной проблемой в терапии ЮРА является агрессивное течение заболевания и резистентность к стандартным схемам терапии, что требует использования новых препаратов для лечения данного заболевания [5, 91, 106, 152, 169, 245].
Одним из перспективных направлений в терапии ЮРА является использование биологических препаратов, в частности антител к фактору некроза опухолей (Адалимумаба). Доказана эффективность и безопасность данного препарата у взрослых [62, 70, 72, 74, 75,, 79, 80, 108, 109, 127, 132, 140, 141, 142, 143, 215, 220, 231, 232, 246, 247]. Однако, насколько нам известно,
количество исследований по применению адалимумаба у детей с ЮРА значительно меньше и касается в основном полиартикулярного варианта заболевания [133, 138, 153, 154, 179] и ЮРА, ассоциированного с увеитом [66, 100, 101, 130, 157, 164, 209, 228, 237]. Наша задача - оценить эффективность и безопасность адалимумаба у пациентов, в том числе раннего возраста с различными вариантами ювенильного ревматоидного резистентного к терапии стандартными схемами.
Наиболее тяжелым вариантом ЮРА является системный, характеризующийся более агрессивным течением по сравнению с другими вариантами артрита, высоким риском развития амилоидоза почек в связи с выраженной воспалительной активностью, а также риском летального исхода в связи с поражением не только суставов, но и внутренних органов. Особенностью этого варианта артрита является не только его злокачественное течение, но и формирование стероидозависимости [3, 5, 67, 122, 152, 185, 205]. Соответственно данный вариант заболевания требует и более агрессивной иммуносупрессивной терапии. Одним из мощных иммуносупрессантов, оказывающих выраженное цитостатическое действие на Т- и В-лимфоциты является мофетила микофенолат. Мофетила микофенолат активно используется в трансплантологии, в том числе и у детей. В мировой литературе есть данные об использовании данного препарата при различных аутоиммунных заболеваниях и аутоиммунных осложнениях [39, 55, 61, 63, 90,
7
92, 104, 111, 121, 123, 129, 131, 137, 145, 148, 174, 176, 196, 240]. Нам представляется возможным применение мофетила микофенолата в терапии системного варианта ЮРА, резистентного к стандартной терапии. Наша задача оценить эффективность и безопасность мофетила микофенолата у детей, в том числе раннего возраста с системным вариантом ЮРА, резистентным к стандартным схемам терапии.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ:
Оценка эффективности и безопасности применения новых схем иммуносупрессивной терапии, включающей биологические препараты и иммунодепрессанты нового поколения в терапии, при различных вариантах ЮРА.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1.Оценить эффективность и переносимость терапии адалимумабом у пациентов с различными вариантами и различной длительностью ЮРА.
2.Изучить влияние терапии адалимумабом на возможность снижения дозы глюкокортикостероидов или их отмены при лечении различных вариантов ЮРА.
3.Определить эффективность мофетила микофенолата в комбинированной терапии у пациентов с различной длительностью заболевания, страдающих системным вариантом ЮРА с резистентным течением.
4.Определить влияние мофетила микофенолата на возможность снижения дозы глюкокортикостероидов или их отмены при лечении системного варианта ЮРА.
5.Оценить переносимость мофетила микофенолата в комбинированной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА.
8
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые в детской ревматологической практике проведена оценка эффективности и безопасности мофетила микофенолата (MMF) в составе комбинированной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА с различной длительностью заболевания. Показано, что препарат обеспечивает развитие клинико-лабораторной ремиссии у 84,6% пациентов с системным ЮРА. Установлено, что применение MMF в комбинированной терапии позволяет сократить суммарную дозу глюкокортикостероидов и длительность их применения у детей с системным вариантом заболевания.
Доказана эффективность адалимумаба в терапии системного варианта ЮРА, установлено, что его применение позволяет отменить глюкокортикостероидную терапию у 77,8% пациентов, а также значительно сократить длительность применения и сократить суммарную дозу ГКС. Использование адалимумаба у детей с ревматоидным увеитом позволяет сократить объем иммуносупрессивной терапии. Впервые в России оценена эффективность и безопасность назначения антагониста ФНО-альфа - Адалимумаба у детей с различными вариантами и различной длительностью ЮРА. Установлено, что адалимумаб эффективен у больных как с ранним, так и поздним ЮРА при всех вариантах болезни. Подтверждена высокая эффективность препарата у пациентов с полиартикулярным и олигоартикулярными вариантами ЮРА.
ПРАКТИЧЕСКИЯ ЗНАЧИМОСТЬ:
Определены показания для назначения адалимумаба у пациентов с различными вариантами ЮРА. Полученные в процессе исследования результаты подтверждают целесообразность применения адалимумаба при всех вариантах ЮРА, в том числе системном. Обоснована необходимость назначения адалимумаба в максимально ранние сроки после постановки диагноза у больных с высокой степенью активности ЮРА. Сформулированы и
9
обоснованы показания к назначению мофетила микофенолата в составе комплексной терапии у пациентов с резистентным течением системного варианта ЮРА. Показано, что мофетила микофенолат может назначаться в качестве альтернативы циклоспорина А в случае непереносимости или низкой концентрации последнего у больных с резистентным течением системного ЮРА. Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования используются в комплексном лечении детей с ЮРА отделении клинической иммунологии РДКБ.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.
Результаты, полученные в ходе исследования, внедрены в практическую деятельность отделения клинической иммунологии ФГБУ РДКБ Минздрава России, отделения детского клиники ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, детского отделения Ростовской клинической больницы ФГБУЗ ЮОМЦ ФМБА России и используются в методической и практической работе для занятий со студентами, ординаторами на кафедре клинической иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1.Использование адалимумаба позволяет добиться клинико-лабораторной ремиссии и восстановления функций у пациентов со всеми вариантами ювенильного ревматоидного артрита, как при раннем, так и при позднем ювенильном ревматоидном артрите.
2.Применение адалимумаба сокращает длительность применения и суммарную дозу глюкокортикостероидов при системном варианте ювенильного ревматоидного артрита, позволяет избежать применения глюкокортикостероидов при суставных вариантах ЮРА.
3.Назначение мофетила микофенолата в составе комбинированной терапии позволяет добиться клинико-лабораторной ремиссии, улучшения функционального статуса и уменьшения суммарной дозы
10