диссертации / 35

2

Показано, что вместе с другими провоспалительными цитокинами,

хемокинами и иммунными клетками, повышенный уровень фактора некроза опухолей альфа – (ФНО-α) вносит важный вклад в развитие атеросклеротического повреждения сосудистой стенки [50,52,166,112].

Получены данные о проатерогенных свойствах ФНО-α, и его участии в формировании нарушений метаболизма липидов и развитии атерогенной дислипидемии [180,56,179].

Также было показано, что пациенты с высоким уровнем ФНО-α в

плазме крови имели большую толщину комплекса интима-медиа (ТКИМ) в

общей сонной артерии [148,189]. По данным В. Zinman (1999) установлено,

что уровень ФНО-α ассоциирован с развитием дислипидемии, так как высокий уровень этого белка положительно коррелирует с повышенным содержанием триглицеридов (ТГ) в плазме крови. Одно из крупнейших исследований, посвященных связи ФНО-α с компонентами метаболического синдрома, было проведено Т. Skoog (2002). Было установлено, что уровень ФНО-α в плазме крови связан с систолическим и диастолическим АД,

уровнем ТГ и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), а

также со степенью выраженности инсулинорезистентности [141,189].

Проведенные SC.Sookoian (2005) исследования показали, что повышенная продукция ФНО-α in vitro ассоциирована с полиморфизмом -308 G/A гена ФНО-α.

Ген ФНО-α характеризуется полиморфизмом. Встречаются три аллельных варианта: G/A -308, G/A -238, G/A -863. Все они затрагивают промоторный регион и влияют на уровень ФНО-α [40, 64,135]. При изучении

G/A -308 полиморфизма, обнаружено, что гомозиготы по А-аллелю имеют более высокий уровень систолического артериального давления (АД) и более низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП),

чем гомозиготы по G-аллелю [165].Позднее было показано, что полиморфизм гена ФНО-α именно в положении G-308A определяет формирование гиперинсулинемии, АГ и ожирения [144,211].

4

Представленные данные позволяют прийти к заключению о связи полиморфизма гена ФНО-α с риском развития атеросклероза. Многолетние наблюдения, подкрепленные данными многоцентровых международных исследований, позволяют предположить, что полиморфизм гена ФНО-

является одним из основных объединяющих факторов, лежащих в основе развития и прогрессирования основных компонентов метаболического синдрома [168]. Для уточнения вопроса о том, является ли носительство тех или иных генотипов и аллельных вариантов гена ФНО-генетическим фактором риска развития МС, необходимы дальнейшие исследования.

Комплексное изучение клинико-генетических особенностей различных вариантов течения МС поможет по-новому подойти к пониманию патогенеза МС, оптимизировать методы его диагностики, профилактики и лечения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью исследования явилось определение роли полиморфного маркера G (-308 ) A гена ФНО-α в формировании клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома и развитии атеросклероза.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1.Установить частоту встречаемости аллелей и генотипов гена ФНО-α в

изучаемой группе.

2.Проанализировать 5-летнюю динамику клинических проявлений метаболического синдрома и оценить вероятность развития артериальной гипертензии с учетом полиморфизма гена ФНО-α в зависимости от пола.

3.Оценить динамику показателей липидного и углеводного обменов у мужчин и женщин с различными генотипами гена ФНО-α за 5 лет наблюдения.

4.Охарактеризовать прогностическую значимость полиморфизма гена ФНО-α и относительный риск развития клинически значимых нарушений углеводного обмена в зависимости от пола.

5

5. Оценить прогностическую значимость полиморфизма гена ФНО-α и

относительный риск развития атеросклероза по толщине комплекса интима-медиа каротидных артерий в зависимости от пола.

6. Проанализировать 5-летнюю вероятность развития компонентов метаболического синдрома у пациентов с различными аллелями гена ФНО- .

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые на основании 5-ти лет наблюдений изучены характер и степень выраженности клинических проявлений МС в динамике среди мужчин и женщин с различными генотипами гена ФНО-α. Показана ассоциация полиморфизма гена ФНО-α с развитием метаболического синдрома и его компонентов.

Впервые проведен анализ вероятности развития АГ, требующей медикаментозной терапии, у пациентов в зависимости от пола и генотипа по гену ФНО-α. Установлено достоверное повышение риска развития АГ,

требующей медикаментозной коррекции, в группе мужчин при наличии А аллеля гена ФНО-α.

Впервые изучены динамика основных показателей углеводного и липидного обмена у практически здоровых пациентов с различными аллелями гена ФНО-α . Через 5 лет наблюдения обнаружены выраженные изменения показателей углеводного обмена у женщин и нарушения липидного обмена у мужчин при носительстве А аллеля.

Получены новые данные о формировании клинико-лабораторных компонентов метаболического синдрома. Установлено, что для прогноза развития атеросклероза полиморфизм гена ФНО-α в положении G-308A

является информативным показателем.

6

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1.Выявленная связь изученного полиморфизма гена ФНО-α с риском развития и динамикой клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома позволяет обосновать использование определения полиморфизма гена ФНО-α для прогнозировании течения метаболического синдрома.

2.Метод генотипирования по гену ФНО-α позволил выделить группы пациентов с повышенным риском развития метаболического синдрома и атеросклероза на стадии минимальных клинических проявлений.

3.Полученные данные могут быть использованы для оптимизации алгоритма ранней диагностики метаболического синдрома и оценки риска развития атеросклероза.

4.Определение генотипа ФНО-α может найти применение при разработке индивидуальных профилактических программ с учетом прогнозируемых осложнений метаболического синдрома.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Пациенты с полиморфным вариантом – 308G/A гена ФНО-α

характеризуются большей выраженностью и частотой развития клинических

проявлений метаболического синдрома, включая абдоминальное ожирение и

артериальную гипертензию.

2. Пациенты с генотипом GG обладают большей устойчивостью к развитию нарушений углеводного обмена, что обусловлено, вероятно, протективным действием аллеля G. Большинство пациентов носителей аллеля А гена ФНО-α имеют латентную гиперинсулинемию. При наличии аллеля А у женщин значительно чаще, чем у мужчин развиваются клинически значимые нарушения углеводного обмена.

3. Основной особенностью динамики липидного спектра является

повышение его атерогенных фракций у мужчин-носителей аллеля А, что

приводит к высокой вероятности развития атеросклероза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в клиническую практику

терапевтического отделения и отделения семейной медицины клиники ОАО

7

«Медицина». Материалы работы используются в учебном процессе при проведении практических занятий и лекций со слушателями семинаров,

аспирантами и клиническими ординаторами на кафедре терапии и семейной медицины ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе и обобщении полученных результатов. В работах,

выполненных в соавторстве, проведен анализ основных параметров,

аналитическая и статистическая обработка результатов исследования,

научное обоснование и обобщение полученных результатов. В ходе выполнения работы автором осуществлен подбор больных, их ведение и наблюдение в течение 5 лет, заполнение амбулаторных карт, анализ результатов клинико-лабораторных исследований в динамике. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах, их внедрения в практику.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены 17 мая 2013г. на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры терапии и семейной медицины ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ,

кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава РФ и сотрудников отделений клиники ОАО «Медицина».

Материалы диссертации доложены на: Международной научно-практической конференции «Современные аспекты метаболического синдрома - взгляд в будущее», (Москва, 2006г.); конгрессе Российского национального общества кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 2006г.);

международном конгрессе «7th European Congress оf Endocrinology-ECE

2005» - (Гётеборг, Швеция, 2005г.); международной конференции «Wonca Europe 2006г.» - (Флоренция, Италия, 2006г.); 5-м международном конгрессе

8

«5th Annual World Congress on the IRS», Diabetes & Vascular Disease Research, September 2008); 6–м международном конгрессе «Abstracts of the 3rd

International Congress on Prediabetes and the Metabolic Syndrome», 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работы, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК научных журналах.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», 4 подглав результатов собственных исследований,

обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 131 странице машинописного текста, содержит 24 рисунка и 18 таблиц. Библиография включает 218

источников, в том числе 68 отечественных и 150 зарубежных авторов.

9

Глава 1. Обзор литературы

В настоящее время к проблеме МС приковано внимание представителей различных областей медицины [90,115,132]. Интерес к этой теме объясняется не столько высокой частотой встречаемости инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, нарушений толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа, сколько наличием других, взаимосвязанных между собой метаболических и эндокринных нарушений, возникающих при этой патологии и определяющих высокий уровень летальности [7,39,98,140]. Накопленные научные данные свидетельствуют о том, что МС играет существенную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза и связанных с ним состояний [1,28,132,161].

Большинство ученых всего мира сходятся во мнении, что в основе развития МС лежит формирование инсулинорезистентности (ИР) с последующим развитием компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ) [78]. ИР рассматривается как нарушение биологического действия инсулина, сопровождающееся пониженным потреблением глюкозы инсулинозависимыми тканями:

печенью, мышцами, жировой тканью [4,102]. Многие клинические проявления МС связаны с повышенным уровнем инсулина в крови, однако ключевым, запускающим механизмом в развитии метаболического синдрома считается ИР [21,155,71]. В 1999 году рабочая группа ВОЗ впервые предложила рассматривать ряд клинических критериев для формализации определения метаболического синдрома, выделив, в соответствии с концепцией G.М.Reaven, в качестве ведущего компонента инсулинорезистентность. Наряду с лабораторными признаками нарушений углеводного обмена в состав компонентов МС были включены следующие факторы риска ССЗ: висцеральное (абдоминальное) ожирение, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, микроальбуминурия. Согласно этим критериям, для установления диагноза МС необходимо наличие хотя бы одного из 4-х вариантов нарушений углеводного обмена:

инсулинорезистентность и/или гипергликемия натощак, НТГ и СД 2 типа.

10