диссертации / 31

и врождѐнными кардитами [65]. Повышение уровня антикардиальных антител сопровождает развитие стресс-индуцированного ремоделирования миокарда у молодых спортсменов [41].

Иммунный ответ, направленный на ограничение репликации и элиминацию вируса в миокарде, может способствовать формированию патологических аутоиммунных реакций. Некоторые кардиальные белки,

близкие по своей структуре к белкам мембран вирусов и бактерий, могут приобретать свойства аутоантигенов. Актин, миозин, другие белки цитоскелета и β1-адренорецепторы начинают выступать в роле аутоантигенов, инициируя выработку специфических аутоантител [111,243].

В частности известны аАТ к β1-адренергическим и мускариновым М2-

холинорецепторам, антитела к сарколемальному белку и тяжѐлым цепям миозина, митохондриальной АТФ/АДФ-транслоказе [246,251,289,296].

Повышение уровня антикардиальных аАТ может отмечаться как при воспалительных, так и при невоспалительных заболеваниях миокарда, причѐм эти аАТ могут выступать как в роли свидетелей патологического процесса, так и являться агрессорами [192,194,242]. В исследованиях А.В. Сумарокова и соавт. (1987) показано, что при алкогольном поражении миокарда, застойной кардиомиопатиии, ИБС антикардиальные аАТ выполняют роль свидетелей, не способных индуцировать цитолиз кардиомиоцитов. Отсутствие зависимости между титром антител и тяжестью поражения миокарда, в частности в терминальной стадии ДКМП, также позволяет рассматривать их как «антитела-

свидетели» заболевания [143]. В то же время, идентифицированные у больных с миокардитом антитела к митохондриальным и сократительным белкам миокарда, к β1-адренергическим и мускариновым холинорецепторам могут быть отражением воспалительного ответа, сопутствующего некрозу кардиомиоцитов [144,246,251,289,296]. В работе А. В. Сумарокова, выявленные у пациентов с миокардитом аАТ, in vitro обладали кардиоспецифической цитотоксичностью [143].

31

Прямые кардиодепрессивные эффекты кардиальных антител в виде снижения сократительной способности удалось продемонстрировать и in vivo. В экспериментах на животных было показано, что иммунизация пептидом, соответствующим второй экстрацеллюлярной петле β1-

адренорецептора, вызывала сердечную недостаточность, подобную таковой при ДКМП [213,246,251]. Вторая экстрацеллюлярная петля β1-

адренорецептора высокоиммуногенна и является антигеном для рецепторов Т- и В-клеток, она принимает непосредственное участие в связывании специфического лиганда – норадреналина. В ряде работ показано, что удаление IgG аутоантител к β1-адренорецепторам, приводит к улучшению сократительной способности миокарда, показателей гемодинамики и

качества жизни пациентов с ДКМП [208,210,265].

Циркулирующие аутоантитела к β1-адренорецепторам, являющиеся β1-

агонистами, могут вызывать уменьшение плотности β1-адренорецепторов,

что ведѐт к снижению сократительной способности миокарда [271]. Частота выявления аутоантител к β1-адренорецепторам у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями варьирует от 30 до 95%, тогда как у

здоровых лиц подобные аАТ определяются всего в 0 - 16% [106,226,265].

Изменения в иммунной системе наблюдаются и у пациентов с

нарушением ритма сердца при органических заболеваниях и при так называемых идиопатических аритмиях. А. Baba и соавт.(1991) выявили, что у

23% пациентов с идиопатической мерцательной аритмией (МА) и у 40%

больных с МА на фоне ДКМП определяются аутоантитела к мускариновым М2-холинорецепторам, что было достоверно выше, чем в группе контроля

(8%) [185]. Это соответствует результатам Y. Fukuda и соавт. (2002),

обследовавших пациентов с хронической формой МА и выявивших наличие у 29% из них антител к сердечному миозину и у 24% к М2-

холинорецепторам. При этом уровень аутоантител к β1-адренорецепторам у больных с МА не отличался от контрольной группы, однако отмечено наличие достоверной связи между присутствием у пациентов аутоантител к

32

β1-адренорецепторам и изменением морфометрических показателей ЛЖ

[214]. Р. Chiale и соавт. (1995) установили, что у пациентов с ДКМП,

осложнѐнной желудочковыми аритмиями (политопная желудочковая ЭС и желудочковая тахикардия) аутоантитела к β1-адренорецепторам выявлялись значительно чаще, чем у больных с ДКМП без аритмии. Отмечено также, что содержание антител, взаимодействующих с функциональными эпитопами β1-

адренорецепторов у больных с ДКМП, осложнѐнной желудочковыми аритмиями и нарушением проводимости, встречается значительно чаще, чем у пациентов с ДКМП без аритмии [197].

По мнению некоторых исследователей, идиопатические нарушения ритма сердца могут являться первым проявлением остро манифестирующего единого иммунопатологического процесса в сердце, в дальнейшем реализующегося как миокардит и ДКМП [25,214,304]. Однако НРС может являться маркѐром и вялотекущего воспалительного процесса в миокарде

[107].

По данным М.С. Бекбосыновой (2008), частота выявления аутоантител к β1-адренорецепторам (55%) у пациентов с идиопатическими желудочковыми и наджелудочковыми тахиаритмиями (ЖА и НЖТА)

сопоставима со значениями этого показателя у больных с первичными заболеваниями миокарда (59% и выше). Это подтверждает роль аутоиммунного повреждения миокард в развитии НРС у лиц, не имеющих признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы [14].

В.А. Гусманов и соавт. (1998) выявили антитела к сарколемальному белку кардиомиоцитов у 30% пациентов с идиопатической желудочковой ЭС [39].

Maixent и соавт. (1998) обнаружили циркулирующие аутоантитела к тяжѐлой цепи миозина у больных параксизмальной мерцательной аритмией [247].

Е.Б. Полякова и М.А. Школьникова (2006) выяснили, что титр антител к проводящей системе сердца достоверно коррелировал с наличием сведений о внезапной смерти в семейном анамнезе, диаметром правого желудочка и степенью брадикардии у детей с СССУ высоких градаций [125,126].

33

Многочисленные работы А. Б. Полетаева (1995-2012) и других авторов показывают, что развитие любого заболевания на молекулярном уровне сопровождается нарушением синтеза и распада компонентов клеток органа,

что приводит к изменению продукции органоспецифических аАТ, которые синтезируются в организме человека на протяжении всей жизни, начиная с

внутриутробного периода в довольно узких количественных

индивидуальных вариациях. Предполагается, что такие аАТ принимают участие в клиренсе организма от продуктов естественного катаболизма и участвуют в регуляции множества физиологических функций, а также могут являться маркѐром аутоиммунного процесса [53,118,119,263,268]. Так у 60%

пациентов с сахарным диабетом I типа выявлено повышение уровня аАТ к инсулину, что свидетельствует об иммунопатологических изменениях β-

клеток островков Лангерганса [139].

Изменения уровня аАТ могут являться прогностическим признаком развития того или иного заболевания и определять особенности его течения.

Так, у новорожденных сочетанная гиперпродукции аАТ к нескольким типам

продемонстрирована в скрининговых исследованиях А. Б. Полетаева и соавт.

(1997,1998), выявивших изменение продукции аАТ к ДНК и

β2-гликопротеину у беременных женщин с диагностированной фетоплацентарной недостаточностью, что позволяет применять определения

уровня различных аАТ у женщин детородного возраста с целью

прогнозирования вероятности рождения здорового ребѐнка [91,120,122].

34

патогенетических и патоморфологических механизмов в формировании и течении заболеваний различной локализации и отражает риск развития осложнений [100,139].

Известно, что пациенты с НРС могут представлять собой гетерогенную

группу по характеру выработки аутоантител, зависящую от многих факторов.

Так у детей с НРС на фоне ДСТ, отклонение уровня противоорганных антител

от средних величин выявляется значительно чаще, чем у больных без признаков

обусловлены дисфункцией и частичной незрелостью церебральных и периферических структур [20,166]. Согласно современным представлениям, в

основе церебральной дисфункции могут лежать аутоиммунные нарушения в системе нейротрофических факторов (ФРН и другие белки), играющих существенную роль в эмбриофетогенезе. К таким белкам относится водорастворимый астроцитарный протеин S-100, глиальный фибриллярный кислый протеин (ГФКП) и мембранный белок нервных клеток из суперсемейства интегринов (МП-65) [119,120,122,225,287].

ФРН обеспечивает направленный рост и ветвление нервных окончаний,

установления контактов между клетками в процессе эмбрионального и постнатального развития, а также поддержание жизнедеятельности зрелых

нейронов [207,223,239,279].

Сравнительный анализ уровня иммунной реактивности здоровых детей и

иммунная реактивность сывороток которых выходила за пределы «нормы реакции» как в сторону гипотак и гиперреактивности, наиболее выраженную по

35

отношению к мембранному антигену МП-65. Изменение продукции аутоантител класса IgG ко всем изученным антигенам нервной ткани в сыворотке крови

детей с жизнеугрожающими аритмиями с достоверной гиперпродукцией аутоантител против глиального фибриллярного протеина и (ГФКП) и

мембранного белка (МП-65) позволяет предположить вовлечѐнность

аутоиммунных реакций в патологические процессы формирования тяжѐлых нарушений ритма [69].

Следует учитывать, что повышение уровня аАТ в сыворотке крови далеко

не всегда является причиной и признаком иммуновоспалительного

процесса. Гиперпродукция аАТ той или иной органной специфичности может быть вторичной адаптивной (саногенной) реакцией иммунной системы, индуцируемой первичным поражением органа инфекционного,

токсического или иного генеза. Такого рода вторичный подъем синтеза аАТ обеспечивает повышение эффективности клиренса пораженного органа от продуктов ускоренного апоптоза его элементов и стимулирует процессы регенерации [268].

При этом, как бы мы ни определяли роль аАТ в патогенезе различных заболеваний (свидетели, защитники, агрессоры), очевидно, что колебания

уровней содержания аАТ являются маркѐром возникновения (или наличия)

патологического, в том числе инфекционного процесса в органе. Об этом

свидетельствуют имеющиеся в литературе данные о диагностическом,

дифференциально-диагностическом, клинико-модифицирующем и

прогностическом значении содержание органоспецифических аАТ у пациентов (в том числе детей) с различной патологией.

Таким образом, имеющиеся литературные данные указывают на то, что иммунологические нарушения, в том числе дисбаланс выработки аутоантител имеет большое значение в формировании сердечно-сосудистой патологии, в развитии и прогрессированиии нарушений ритма сердца и

возможных причин аутоиммунных нарушений, приводящих к аномальной выработке аутоантител, является вирусная инфекция, в особенности имеющая способность к персистенции.

I.3. Значение герпесвирусной инфекции в развитии соматической патологии.

В настоящее время на фоне роста иммуннодефицитных состояний отмечается значительные изменения в структуре инфекционной патологии, с

явным преобладанием оппуртунистических инфекций [60]. Не меньшее значения придаѐтся инфекционным факторам и в развитии соматической патологии, в том числе кардиоваскулярной

[11,44,45,59,75,81,138,148,267,293].

Предложена вирусная теория реализации патологических процессов в различных органах и тканях, возникающих как посредством прямого повреждающего действия вируса на клетку, так и опосредованного влияния вирусного агента на иммунную систему, зачастую приводящего к сбою иммунного ответа и запуску аутоиммунных реакций [118,287]. Хорошо известно значение вирусов гриппа, парагриппа, аденовирусов и других вирусов в возникновении инфекционных заболеваний, манифестирующих выраженной клинической симптоматикой и угрожающих развитием серьѐзных осложнений [148,267,293]. Не меньшую опасность представляют вирусы, инфицированность которыми протекает субклинически, в

последующем же может приводить к самым разнообразным патологическим состояниям, на первый взгляд не связанным с какой-либо инфекцией [35,39].

К числу вирусных агентов, вызывающих стѐртые длительно персистирующие формы болезни относятся вирусы семейства Herpesviridae.

Персистенция (от лат. persist оставаться, упорствовать; термин был предложен в 1923 году) может существовать в виде латенции, хронической или медленной инфекции. Латенция – бессимптомная (скрытая)

37

персистенция вируса, при которой репродуктивный цикл вируса может быть

завершѐнным, с выделением зрелого вируса в окружающую среду, или

прерываться на любом этапе репродукции. Активация персистирующего латентного вируса приводит к реализации другой формы инфекционного

процесса (острой, хронической или медленной). Хроническая

персистирующая инфекция – персистенция вируса, сопровождающаяся клиническими проявлениями (периодами обострений), перемежающимися

с более или менее продолжительными ремиссиями. Не исключѐн переход хронической инфекции в медленную, характеризующуюся долгосрочным, но всегда проградиентным течением. Кроме этого существуют различные промежуточные и переходные формы взаимоотношений между инфекционным агентом и макроорганизмом [52,54,55].

Признается участие герпесвирусной инфекции в манифестации,

торпидном течении, резистентности к терапии, и как следствие,

рецидивировании и хронизации патологических процессов различной

длительной персистенции и латенции в организме; возможностью встраиваться в геном различных клеток; широким тканевым тропизмом,

специфическим влиянием на иммунную систему, способностью инициировать аутоиммунный процесс [43,134,136].

Из 8 патогенных для человека вирусов семейства Herpesviridae у детей наиболее часто встречаются инфекции, вызванные вирусами простого герпеса I и II типов -Herpes simplex virus 1,2- (HSV1,2), III типа -Varicella Zoster, IV типаEpstain Barr Virus (EBV), V типа - Сytomegalovirus (CMV), и

вирус герпеса человека VI типа (HHV6). В настоящее время активно изучаются вирусы герпеса VII (HHV7) и VIII (HHV8) типов [40,205].

По механизму действия на человека вирусы семейства герпеса делятся на три подсемейства: α, β и γ.

38

Альфа-герпес вирусы (HSV1,2; Varicella Zoster) отличает короткий репродуктивный цикл (8-10 часов), разрушение заражѐнных клеток,

способность существовать в латентной форме, преимущественное поражение кожи и слизистых, а также персистенция в нервных ганглиях.

Клинические проявления (сыпь, зуд и пр.) обусловлены проникновением вируса в эпителиальную клетку, с его первичной репликацией и выбросом биологически активных веществ. Затем вирус, проникая и распространяясь по афферентным нервным волокнам, достигает паравертебральных ганглиев,

где вновь происходит его репликация. По эфферентным волокнам вирус

снова попадает в клетки кожи и слизистых, что сопровождается появлением новых высыпаний [34,40,148,159].

Бета-вирусы (CMV; HHV6; HHV7) поддерживаются в латентной форме в секреторных железах, лимфоретикулярных клетках, имеют более длительный репродуктивный цикл. Для них характерна лимфоидная пролиферация,

однако, первичным является поражение Т-клеточного звена иммунной

системы. Попадая в кровь, бета-вирусы репродуцируются в лейкоцитах

или персистируют в лимфоидных органах. При неадекватном иммунном ответе вирус разносится током крови и фильтруется в жидкие секреты и экскреты. Поражение слюнных желѐз и почек происходит в результате

и пожизненно циркулировать в организме человека [159,271].

Возможности современной лабораторной диагностики, значительно повысившие вероятность выявления герпесвирусной инфекции,

свидетельствуют о неуклонном росте числа инфицированных взрослых и детей [7,58,131,179].

39

По данным эпидемиологических серологических исследований антитела к вирусу простого герпеса выявляются у 70-100% населения, к CMV у 60%, к

EBV у 80-95%, к HHV6 типа у 80%. Распространѐнность вируса герпеса VII

инфицированности по данным различных авторов колеблются в широких

детей становятся носителями Эпштейн-Барр вирусной инфекции [264].

Серологическое обследование детей раннего возраста с различной

патологией (перинатальное поражение ЦНС, гипербилирубинемия, ОРВИ,

патология ЛОР-органов, бронхиты, пневмонии, инфекции мочевыводящих

путей и др.), выявило антитела к вирусу простого герпеса у 29.5% грудных

детей и у 21.8% детей от 1 года до 3 лет. В обеих возрастных группах преобладали высокие титры IgG АТ [141]. Сведения о степени и характере инфицированности практически здоровых детей различного возраста единичны. Так, по данным Н.Ю. Егоровой (2006), при обследовании 50

практически здоровых детей, обнаружена высокая частота латенции герпесвирусов: CMV - у 98% детей, EBV - у 58%, HHV6 - у 66%

обследованных. При этом у всех детей определялись низкие титры IgG АТ

[50].