Наиболее распространенной и важной группой ферментов, участвующих в метаболизме препаратов

Наиболее распространенной и важной группой ферментов, участвующих в метаболизме препаратов фазы I, является семейство ферментов цитохрома P450 (CYP450). Эта группа ферментов действует как катализатор окисления многих лекарств. Это, в свою очередь, также может быть вызвано или подавлено многими лекарствами и другими веществами. В результате на метаболизм одних лекарств влияет присутствие других веществ. Это так называемое лекарственное взаимодействие. В окислении ксенобиотиков участвуют также и ключевые ферменты такие как НАДФ, флавопротеин, гемопротеин.

Многие соединения, могут подвергаться окислению под действием системы ферментов. В этом случае в систему входят редуктаза и гемопротеин, оба входят в семейство P450. Данные ферменты связывают кислород и молекулы лекарств в активном центре. Так как данный процесс еще проходит при участии НАДФН, происходит реакция гидроксилирования.

Во второй фазе начинается процесс глюкуронирование, в данном этапе присоединяется УДФ с помощью ферментов. Эти ферменты катализируют большую группу лекарственных средств. Также во второй фазе происходит реакция ацетилирования. За многие ферменты участвующие в данном процессе отвечает группа генов NAT. Реакция будет зависит от активности фермента NAT, и так ученые выяснили, что люди подразделяются на “быстрых”, “медленых” и “промежуточных” ацетиляторов.

Хочу упомянуть еще одну реакцию происходящую во второй фазе - это S-метилирование. Эту реакцию катализирует фермент ТПМТ. Через данный путь проходят цитостатики, такие как тиогуанин, азатиоприна и тд. Существует генетическая предрасположенность к низкой эффективности данного фермента, известно около 8 аллелей, кодирующих фермент с низкой активностью, что соответственно приводит к нарушению метаболизма некоторых лекарственных средств. Также происходит реакция сульфатирования, к этой реакции подвергаются гормоны щитовидной железы, некоторые стероидные гормоны. ученые обнаружили изоферменты группы SULT, тем самым они могут метаболизировать лекарственные средства фенольной структуры, например парацетамол, морфин и тд.

Вопрос 2. Назовите типы нежелательных лекарственных реакций и их генетические предпосылки.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) представляют собой серьезную клиническую проблему. Генетические факторы могут определять индивидуальную восприимчивость к лекарствам. Детерминанты восприимчивости включают кинетические факторы, такие как полиморфизмы генов ферментов цитохрома P450, и динамические факторы, такие как полиморфизмы в мишенях для лекарств. Относительная важность этих факторов будет зависеть от характера НЛР; однако вполне вероятно, что в большинстве случаев будет задействовано более одного гена.

С клинической точки зрения НЛР можно разделить на два основных типа: тип A и тип B. Реакции типа А предсказуемы на основе известной фармакологии лекарства и часто представляют собой преувеличение известной первичной и / или вторичной фармакологии лекарства. Напротив, нежелательные реакции типа B представляют собой причудливые реакции, которые нельзя предсказать из известной фармакологии препарата и не обнаруживают явной зависимости от дозы. Побочные реакции на лекарства подразделяются на шесть типов: дозозависимые, не дозозависимые, дозозависимые и временные (хронические), временные (отложенные), абстинентный (конец использования) и неудачи терапии. Сроки, характер заболевания, результаты исследований и повторное обследование могут помочь приписать причинно-следственную связь предполагаемой нежелательной реакции на лекарство. Лечение включает отмену препарата, если это возможно, и лечение его эффектов.

Генетически детерминированные вариации в структуре фермента могут сделать фермент более чувствительным к действию лекарства, что приведет к токсичности. Типичным примером является дефицит G6PD, связанное с полом расстройство, которым страдают около 200 миллионов человек во всем мире. Большое количество препаратов вызывают гемолиз эритроцитов у пациентов с дефицитом G6PD.

Полиморфизм промотора, который ухудшает транскрипционный ответ ацетилхолинэстеразы при воздействии ингибиторов этого фермента, недавно был признан новым механизмом нейротоксических побочных эффектов. Выявлено два функционально активных варианта с частотами аллелей 0,006 и 0,012. У пациента с повышенной чувствительностью к пиридостигмину ацетилхолинэстеразы были обнаружены повышенные конститутивные концентрации ацетилхолинэстеразы в результате нарушения двух соседних сайтов связывания HNF3. Полиморфизмы промоторов могут иметь значение при синдроме множественной химической чувствительности, плохо определенном синдроме с неясным патогенезом.

Первоначальные исследования генетических предрасполагающих факторов для иммуноопосредованных побочных реакций в значительной степени сосредоточены на роли главного комплекса гистосовместимости (MHC). Фенотипирование HLA (человеческий лейкоцитарный антиген) и, наконец, генотипирование позволило идентифицировать различные типы HLA, которые связаны с нежелательными реакциями. Считается, что предрасположенность к таким нежелательным реакциям является многофакторной и включает многие гены, которые взаимодействуют с факторами окружающей среды.

Генетический полиморфизм является источником вариабельности реакции организма на лекарства. Что касается нежелательных реакций, наибольший интерес вызывает участие фармакокинетических факторов и, в частности, метаболизм лекарств. Однако в настоящее время растет понимание того, что генетические вариации в мишенях для лекарственных средств (фармакодинамические факторы) также могут предрасполагать к развитию нежелательных реакций. В будущем профилирование однонуклеотидного полиморфизма (SNP) всего генома может позволить объективный метод определения генетических предрасполагающих факторов для НЛР. Общую клиническую пользу генотипирования для предотвращения нежелательных реакций необходимо доказать с помощью проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований.