всякое / furany_posobie

2. Реакция солеобразования с меди сульфатом. Основана на кислотных свойствах фенилбутазона. Предварительно ЛВ переводят в натриевую соль. Образуется сероватый осадок, переходящий в бледно-голубой.

2

49

Чистота

Специфическая примесь гидразобензол определяют по реакции с FeCl3 в присутствии конц. H2SO4. Не должно быть вишневого окрашивания. При наличии примеси происходит окисление гидразобензола до азобензола.

Количественное определение

Алкалиметрический метод нейтрализации. Метод основан на кислотных свойствах фенилбутазона, образуется енольная форма.

Титрант – NaOH, растворитель – этанол или ацетон, индикатор – фенолфталеин, fэкв = 1.

Триазол – пятичленный гетероцикл, содержащий три атома азота.

N

N

N

H

Производным 1,2.4-триазола является флуконазол (Дифлюкан).

50

Определение качества лекарственных средств из группы производных имидазола

Лекарственные препараты, производные имидазола

По химическому строению все лекарственные вещества, производные имидазола, делятся на 3 группы:

1)производные имидазола (пилокарпина гидрохлорид, метронидазол, клотримазол, кетоконазол);

2)производные бензимидазола бендазола гидрохлорид

(Дибазол), омепразол, домперидон (Мотилиум);

3)производные имидазолина клонидина гидрохлорид

(Клофелин), нафазолина нитрат (Нафтизин), ксилометазолин (Галазолин).

Имидазол – пятичленный гетероцикл, содержащий два атома азота в положениях 1 и 3. Имидазол – изомер пиразола.

43 N

51 2

N

H

Атомы азота в имидазоле неравноценны.

В положении 1 атом азота «пиррольный». Его неспаренная пара электронов находится в сопряжении с двойными связями и участвует в образовании ароматического цикла. Обладает кислотными свойствами.

Атом азота в положении 3 «пиридиновый», его неспаренная пара электронов локализована на атоме и готова принять протон, являясь центром основности системы.

Анализ качества пилокарпина гидрохлорида

Pilocarpini hydrochloridum Пилокарпина гидрохлорид

(ГФ Х, с. 541)

Pilocarpinum hydrochloricum

С11H16N2О2 HCl, M. в. 244,72

51

Описание. Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Гигроскопичен.

Растворимость. Очень легко растворим в воде, легко растворим в спирте, практически нерастворим в эфире и хлороформе.

Подлинность. 0,01 г препарата растворяют в 5 мл воды, прибавляют 1 каплю разведенной серной кислоты, 1 мл раствора перекиси водорода, 1 каплю раствора бихромата калия и 1 мл хлороформа. Смесь энергично встряхивают; хлороформный слой окрашивается в сине-фиолетовый цвет.

0,01 г препарата дает характерную реакцию на хлориды

(с. 747).

Температура плавления 200–203° (метод 1а).

Удельное вращение от +88,5° до +91° (2 % водный раствор).

Посторонние алкалоиды. 0,2 г препарата растворяют в 20 мл воды. К 10 мл прибавляют несколько капель раствора аммиака, к другим 10 мл – несколько капель раствора бихромата калия; в обоих случаях не должно быть помутнения.

Органические примеси. 0,25 г препарата растворяют в 5 мл концентрированной серной кислоты. Окраска раствора не должна быть интенсивнее эталона № 46.

Потеря в весе при высушивании. Около 0,5 г препарата

(точная навеска) сушат при 100–105° до постоянного веса. Потеря в весе не должна превышать 0,5 %.

Сульфатная зола из 0,5 г препарата не должна превышать

0,1 %.

Количественное определение. Около 0,2 г препарата (точная навеска) растворяют в смеси из 10 мл ледяной уксусной кислоты и 5 мл раствора ацетата окисной ртути при легком нагревании. Охлаждают, добавляют 2 капли раствора кристаллического фиолетового и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты до зеленого окрашивания.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,02447 г С11H16N2О2 HCl, которого в пересчете на сухое вещество должно быть не менее 98,5 %.

Хранение. Список А. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги.

Высшая разовая доза под кожу 0,01 г. Высшая суточная доза под кожу 0,02 г.

Холиномиметическое (миотическое) средство. Применяют в виде глазных капель и мази. В редких случаях вводят под кожу.

52

Фармакопейный анализ пилокарпина гидрохлорида

Подлинность

1.Температура плавления.

2.Удельное вращение 2 %-го водного раствора, так как пилокарпин имеет 2 хиральных атома углерода в лактонном кольце.

3.УФ-спектр имеет характерные максимумы и минимумы поглощения.

4.ИК-спектр препарата должен полностью совпадать со спектром стандарта или с рисунком, прилагаемым к фармакопейной статье.

Химические реакции

1. Проба Хелча. Реакция основана на образовании комплексной соли основания пилокарпина с хрома пероксидом (CrO5). При добавлении к раствору пилокарпина серной кислоты, бихромата ка-

лия, пероксида водорода и хлороформа образуются надхромовые кислоты и хрома пероксид.

K2Cr2O7 + H2SO4 = H2CrO4 + K2SO4

O O O O

Хрома пероксид с основанием пилокарпина образует окрашенную в фиолетовый цвет комплексную соль, растворимую в органическом растворителе.

53

2. Препарат дает характерную реакцию на хлориды.

R

Нефармакопейные реакции

3. Как алкалоид, пилокарпина гидрохлорид реагирует с общеалкалоидными осадительными реактивами, в том числе с реактивом Драгендорфа K[BiI4], образуя осадок, имеющий четкую температуру плавления.

Реакция идет по N1.

Количественное определение

1. Ацидиметрический метод неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты и ацетата ртути. Метод основан на сла-

54

бых основных свойствах пилокарпина-основания, которые усиливаются в протогенном растворителе. Ацетат ртути добавляют для связывания хлорид-ионов. Титрант – 0,1 М HClO4, индикатор – кристаллический фиолетовый.

fэкв = 1.

Нефармакопейные методы

2. Алкалиметрия по связанной хлороводородной кислоте методом нейтрализации в спиртовом растворе или в присутствии хлороформа (извлечение основания)

Пилокарпин HCl + NaOH  Пилокарпин + NaCl + H2O

fэкв = 1.

3. Аргентометрический метод (вариант Фаянса) в CH3COOH,

индикатор – бромфеноловый синий.

fэкв = 1.

Анализ качества метронидазола

Metronidazole Метронидазол (British Pharmacopoeia 2012)

C6H9N3O3 171.2 443-48-1

Action and use

Imidazole antibacterial.

Preparations

Metronidazole Gel

Metronidazole Intravenous Infusion

55

Metronidazole Suppositories Metronidazole Tablets

DEFINITION

2-(2-Methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethanol. Content

99.0 per cent to 101.0 per cent (dried substance).

CHARACTERS Appearance

White or yellowish, crystalline powder.

Solubility

Slightly soluble in water, in acetone, in alcohol and in methylene chloride.

IDENTIFICATION

First identification C. Second identification A, B, D.

A.Melting point (2.2.14): 159 °C to 163 °C.

B.Dissolve 40.0 mg in 0.1 M hydrochloric acid and dilute to 100.0 mL with the same acid. Dilute 5.0 mL of the solution to 100.0 mL with 0.1 M hydrochloric acid. Examined between 230 nm and 350 nm (2.2.25), the solution shows an absorption maximum at 277 nm and a minimum at 240 nm. The specific absorbance at the maximum is 365 to 395.

C.Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).

Preparation Discs.

Comparison metronidazole CRS.

D. To about 10 mg add about 10 mg of zinc powder R, 1 mL of water R and 0.25 mL of dilute hydrochloric acid R. Heat on a water-bath for 5 min. Cool. The solution gives the reaction of primary aromatic amines (2.3.1).

TESTS

Appearance of solution

The solution is not more opalescent than reference suspension II (2.2.1) and not more intensely coloured than reference solution GY6 (2.2.2, Method II).

Dissolve 1.0 g in 1 M hydrochloric acid and dilute to 20 mL with the same acid.

Related substances

Liquid chromatography (2.2.29). Prepare the solutions protected from light.

56

Test solution Dissolve 0.05 g of the substance to be examined in the mobile phase and dilute to 100.0 mL with the mobile phase.

Reference solution (a) Dilute 1.0 mL of the test solution to 100.0 mL with the mobile phase and dilute 1.0 mL of this solution to 10.0 mL with the mobile phase.

Reference solution (b) Dissolve 5.0 mg of metronidazole impurity A CRS in the mobile phase, add 10.0 mL of the test solution and dilute to 100.0 mL with the mobile phase. Dilute 1.0 mL to 100.0 mL with the mobile phase.

Column:

–size: l = 0.25 m, Ø = 4.6 mm,

–stationary phase: octadecylsilyl silica gel for chromatography R (5 µm).

Mobile phase Mix 30 volumes of methanol R and 70 volumes of a 1.36 g/L solution of potassium dihydrogen phosphate R,

Flow rate 1 mL/min.

Detection Spectrophotometer at 315 nm. Injection 10 µL.

Run time 3 times the retention time of metronidazole.

Relative retention With reference to metronidazole (retention time = about 7 min): impurity A = about 0.7.

System suitability Reference solution (b):

– resolution: minimum of 2.0 between the peaks due to metronidazole and to impurity A.

Limits:

–any impurity: not more than the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.1 per cent),

–total: not more than twice the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.2 per cent),

–disregard limit: 0.1 times the area of the principal peak in the chromatogram obtained with reference solution (a) (0.01 per cent).

Heavy metals (2.4.8)

Maximum 20 ppm.

1.0 g complies with limit test C. Prepare the standard using 2 mL of lead standard solution (10 ppm Pb) R.

Loss on drying (2.2.32)

Maximum 0.5 per cent, determined on 1.000 g by drying in an oven at 105 °C for 3 h.

57

Sulfated ash (2.4.14)

Maximum 0.1 per cent, determined on 1.0 g.

ASSAY

Dissolve 0.150 g in 50 mL of anhydrous acetic acid R. Titrate with 0.1 M perchloric acid, determining the end-point potentiometrically (2.2.20).

1 mL of 0.1 M perchloric acid is equivalent to 17.12 mg of C6H9N3O3.

STORAGE

Protected from light.

IMPURITIES

A.R1 = R4 = H, R2 = CH3, R3 = NO2: 2-methyl-4-nitroimidazole,

B.R1 = R2 = R4 = H, R3 = NO2: 4-nitroimidazole,

C.R1 = CH2-CH2-OH, R2 = R4 = H, R3 = NO2: 2-(4-nitro-1H- imidazol-1-yl)ethanol,

D.R1 = CH2-CH2-OH, R2 = R3 = H, R4 = NO2: 2-(5-nitro-1H- imidazol-1-yl)ethanol,

E.R1 = CH2-CH2-OH, R2 = CH3, R3 = NO2, R4 = H: 2-(2-methyl- 4-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethanol,

F.R1 = CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH, R2 = CH3, R3 = H, R4 = NO2: 2-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]ethanol,

G.R1 = CH2-CO2H, R2 = CH3, R3 = H, R4 = NO2: 2-(2-methyl-5- nitro-1H-imidazol-1-yl)acetic acid.

Фармакопейный анализ метронидазола

58