всякое / BioFarmLekcii1

а) Формообразующие вещества.

Эта группа вспомогательных веществ используется в качестве дисперсионных сред (вода или неводные среды) в технологии жидких ЛФ, наполнителей для твердых ЛФ ( порошки, пилюли, таблетки и др.), основ для мазей, основ для суппозиториев. Формообразующие вещества дают возможность создавать необходимую массу или объем, придавать определенную геометрическую форму. Среди дисперсионных сред для приготовления жидких ЛФ наиболее часто используется вода (очищенная или для инъекций) в качестве неводных растворителей – этанол, глицерин, масла жирные, вазелиновое масло, полиэтиленоксид, пропиленгликоль, этилолеат, силиконовые жидкости (эсилоны), бензил – бензоат и др. Для изготовления твердых ЛФ в качестве вспомогательных веществ (нередко их называют наполнителями) используют сахар молочный или белый, крахмал, тальк, порошки лекарственных растений и их экстракты (сухие) и многие другие компоненты в зависимости от вида ЛФ. В технологии мазей в качестве основ наиболее часто применяют вязкопластичные вещества (вазелин, жиры, силиконовые основы и др.); гидрофильные (полиэтиленоксидные, крахмально-глицериновые, растворы МЦ и ее производных). Для изготовления суппозиториев используют вещества и их сочетания как нерастворимые в воде (масло какао, бутироя, масла гидрогенизированные), так и растворимые (желатин, полиэтиленоксиды и др.).

б) Стабилизаторы.

Стабильность – свойство лекарственных средств сохранять физико-химические и м – б свойства в течение определенного времени с момента выпуска.

Классификация стабилизаторов:

- физико-химических (дисперсных) систем:

желатоза; производные МЦ; микробные ПС; ПВП; бентониты, твин – 80 и др. - химических веществ:

вещества, тормозящие гидролитические процессы (кислоты, щелочи, буферные системы); вещества, тормозящие о – в процессы (натрия метабисульфит, тиомочевина, трилон Б и др.)

- противомикробные стабилизаторы (консерванты):

металлорганические соединения; органические соединения (спирты фенолы, кислоты, сложные эфиры, соли четвертичных аммониевых соединений, эфирные масла).

Стабилизаторы физико-химических систем имеют большое значение для гетерогенных систем (суспензий и эмульсий), используемых в медицинской практике благодаря ценным свойствам: возможность изготовления и использования лекарственных препаратов из т/р или н/р лекарственных средств; продленность действия лекарственных веществ; осуществимость различных способов введения, в том числе и инъекционного. Так, стабильные суспензии бария сульфата, позволяют своевременно диагностировать изменения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта; эмульсии масла вазелинового необходимы для больных с атонией кишечника, для стимуляции его функции.

Стабилизаторы химических веществ используются в процессе изготовления и длительного хранения лекарственных препаратов. Этот вид стабилизации имеет большое значение для ЛФ, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической. В данном случае используется химический метод стабилизации, который особенно необходим для жидких ЛФ. Стабилизаторы этой группы угнетают процессы гидролитического или о – в разложения лекарственных веществ. Особенно чувствительны к окислению ненасыщенные жиры и масла, соединения с альдегидными и фенольными группами. Реакции окисления могут быть ингибированы путем добавления небольших количеств вспомогательных веществ, называются антиоксидантами (противоокислителями). По механизму действия, АО делят на 3 группы:

1.АО, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов окисления, чем прекращают развитие цепной реакции.

2.АО, которые имеют более низкий о – в потенциал, чем находящиеся в системе окисляющиеся соединения, и которые окисляются первыми.

3.Синергисты АО, собственное а/о действие которое незначительно, однако они способствуют усилению действия других АО.

Противомикробные стабилизаторы (консерванты) используют для предохранения лекарственных препаратов от микробного воздействия. Консервирования не исключает соблюдения санитарных правил производственного процесса, которые должны способствовать максимальному снижени микробной контаминации лекарственных препаратов. Консерванты являются ингибиторами роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты. Они позволяют сохранить стерильность лекарственных препаратов или предельно допустимое число непатогенных микроорганизмов в не стерильных ЛП. К консервантам предъявляются те же требования, что и к др. вспомогательным веществам.

В ГФ ХI в качестве антисептических веществ для инъекционных растворов, других ЛФ, сывороток и вакцин включены: хлорбутанолгидрат (0,05 – 0,5%); фенол (0,25 – 0,3%); хлороформ (0,5%); мертиолат (0,01%) нипагин (0,1%); нипазол, кислота сорбиновая (0,1 – 0,2%) и др. В отличие от предыдущих фармакопей, в ГФ ХI приведены консерванты, предназначенные для всех не инъекционных ЛФ.

Металлоорганические соединения ртути - например, мертиолат. Обладает высокой антимикробной активностью малых дозах не токсичны для человека. Мертиолат применяется для глазных капель (0,005%), глазных мазей (0,002%), инъекционных растворов (0,01%), мазей (0,1%).

Органические соединения:

-спирты (этиловый, бензиловый, хлорбутанолгидрат);

-фенолы (фенол, хлоркрезол);

-органические кислоты (бензойная и сорбиновая);

-сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты;

-соли четвертичных аммониевых соединений;

-эфирные масла.

Спирт этиловый – экстрагент при получении настоек, экстрактов и концентратов из лекарственного растительного сырья. Одновременно выполняет роль консерванта. В эмульсиях этанол в количестве 10-12% от водной фазы, в галеновых и новогаленовых препаратах – до 20%.Наилучшими а/с свойствами обладает 70% этанол.

Спирт бензиловый – жидкость с приятным ароматическим запахом. 0,9% - для глазных капель, эмульсионных мазевых основ.

Хлорбутанолгидрат – бесцветные кристаллы с запахом камфары. Для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепаратов.

Фенол. 0,25 – 0,5% растворы фенола – для препаратов инсулина, вакцин и сывороток.

Хлоркрезол. В 10 – 13 раз активнее фенола, но менее токсичен. Для консервирования глазных капель (0,05%); инъекционных растворов (0-,1%), мазей (0,1 – 0,2%).

Кислота бензойная. Обычно применяется в виде натриевой соли. Используют для консервирования сиропа сахарного, эмульсии масла вазелинового, суспензий с а/б.

Кислота сорбиновая. Разрешена во многих странах для консервирования пищевых продуктов, безвредна даже в больших количествах. Для консервирования сиропов и экстрактов, натрия бромида, кальция хлорида, мазей и линиментов.

Сложные эфиры парагидроксибензойной кислоты

- парабены. Метиловый эфир – нипагин и пропиловый эфир – нипазол. Более сильное действие при сочетании 0,025г пропилового и 0,075г метилового эфиров (1:3). Малая токсичность парабенов позволяет использовать их для ЛП для внутреннего применения – сиропов, настоек, отваров, а/б, пероральных эмульсий, желатиновых капсул, мазей.

Представитель солей четвертичных аммониевых соединений (БАХ) бензалкония хлорид. Эффективен в отношении многих грамотрицательных, грамположительных бактерий и не обладает токсичностью.

В настоящее время почти во всех зарубежных странах применяется для консервирования глазных ЛФ, капель для носа, где требуются отсутствие раздражающего действия и быстрый бактерицидный эффект.

Отечественный консервант этой группы – диметилдодецилбензиламмония хлорид. (ДМДБАХ). По сравнению с БАХом ДМДБАХ активнее в отношении синегнойной палочки, которая обычно является представителем сопутствующей флоры при глазных заболеваниях.

Эфирные масла используют в качестве консервантов для ЛП наружного применения (мази, эмульсии, линименты). Эфирные масла содержащие фенольные соединения – лавровое, укропное, лавандовое, розовое, анисовое, лимонное. Они обладают не только консервирующими свойствами, но и бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры кожи, в том числе дрожжей, вызывающих кандидозы. Пример повышения

в) солюбилизаторы.

С целью увеличения растворимости трудно растворимых или не растворимых лекарственных веществ применяются ПАВ, например, твин – 80, желчные кислоты. Эти вещества называются солюбилизаторами.

Солюбилизация – процесс самопроизвольного перехода не растворимого в воде вещества в водный раствор ПАВ. Применение солюблизаторов позволяет готовить ЛФ с нерастворимыми лекарственными веществами. Это группы а/б, цитостатиков, гормональных препаратов. При использовании твина – 80 получены инъекционные растворы гормонов (взамен таблеток), водные растворы камфары (взамен масляных) и т.д. При этом достигается быстрая и полная резорбция лекарственного вещества, что может привести к снижению дозировки лекарственного вещества. В случае с камфарой водные растворы, назначаемые больным при сердечно-сосудистых заболеваниях, плохо рассасываются и нередко образуют олеомы – опухоли, которых нет при введении водных растворов камфары.

г) Пролонгаторы.

Вспомогательные вещества, увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме, называются пролонгаторами. У лекарственных средств пролонгированного действия увеличена продолжительность действия.

При быстром выведении лекарственных веществ из организма или быстром разрушении в нем а/б, витаминов, гормонов и др. возникает необходимость частого введения лекарственных веществ, что приводит к изменению концентрации их в организме и обусловливает нежелательные побочные явления (аллергические реакции, раздражение и т.п.). Необходимо создание лекарственных препаратов, однократный прием которых, сохраняя бы в организме в течение длительного времени терапевтически активную концентрацию лекарственного вещества, в том числе поступление лекарственного вещества с заданной скоростью.

Пролонгирующим компонентам, помимо требований, предъявляемых к вспомогательным веществам, следует отнести и поддержание оптимального уровня лекарственного вещества в организме, отсутствие резких колебаний его

концентрации. Максимум концентрации лекарственного вещества в крови прямо пропорционально введенной дозе, скорости всасывания и обратно пропорционально скорости выделения вещества из организма.

Существуют различные технологические методы пролонгирования ЛП: повышение вязкости дисперсионной среды (заключение лекарственного вещества в гель); заключение лекарственного вещества в пленочные оболочки; суспендирование растворимых лекарственных веществ; создание глазных лекарственных пленок вместо растворов и др.

Наиболее предпочтительным является заключение лекарственного вещества в гель или использование в качестве дисперсионной среды неводных растворителей (ПЭО – 400, масла и др.). В качестве геля для пролонгированных ЛП чаще используют растворы ВМС различной концентрации, что позволяет регулировать время пролонгирования. К таким веществам относятся МЦ, КМЦ и натрий КМЦ (1%), ПВП, коллаген и др. ВМС. (пример – глазные капли в виде 10% раствора сульфацил – натрия, пролонгированные 1% МЦ).

д) Корригенты.

Относятся вспомогательные вещества, которые дают возможность исправлять вкус, цвет, запах различных лекарственных веществ. Чаще используют в детской практике. В качестве корригирующих веществ используют природные и синтетические вещества в виде растворов, сиропов, экстрактов, эссенций. Сиропы: сахарный, вишневый, малиновый, солодковый. Подслащивающие вещества – сахароза, лактоза, фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективный – сорбит, который является еще и консервантов. К корригентам относятся различные ВМС, которые обволакивают лекарственные вещества и вкусовые рецепторы языка – агар, альгинаты, МЦ и пектины. Эфирные масла: мятное, анисовое, апельсиновое.

ЛЕКЦИЯ «ФАРМАКОКИНЕТИКА»

Фармакокинетика изучает качественные и количественные изменения лекарственных веществ в биожидкостях и органах, охватывая этапы всасывания (рис. 7.2), распределения, биотрансформации и выведения лекарственных веществ из организма, а также механизмы, обусловливающие эти изменения. Всасывание, иди абсорбция — это восприятие лекарственного вещества кровью или лимфой от пограничных поверхностей тела после его высвобождения (либерации) из лекарственного препарата ля того чтобы осуществился процесс всасывания лекарственной субстанции, если лекарство вводится в организм не внутрисосудисто, непременно необходимы два условия: 1) лекарственное вещество должно высвободиться из лекарственного препарата; 2) высвободившееся вещество должно достигнуть поверхности всасывания (диффузия к месту абсорбции). Дальнейший транспорт лекарственного вещества осуществляется пассивно (диффузия, конвекция) и активно (транспортные белки организма).

Действие лекарственного вещества представляет собой результат его взаимодействия с клетками соответствующих тканей того или иного органа и, в конечном счете, всего организма. Следовательно, первый этап транспорта молекул лекарственного вещества с поверхности всасывания начинается с проникновения его через клеточную мембрану и может протекать путем пассивного транспорта. Вид переноса вещества в этом случае зависит от строения и свойств клеточной мембраны (рис. 7.3).

Различают четыре типа клеточных мембран: мембрана, имеющая поры, когда возможны конвекция (в основном) и диффузия молекул вещества через заполненные водой поры; мембрана, не имеющая пор, когда возможна диффузия лишь липидорастворимых неионизированных молекул; мембрана, имеющая поры и полупроницаемые слои, через которые могут диффундировать молекулы лекарственных веществ неэлектролитов с относительно большой молекулярной массой; мембрана без пор, но может обеспечивать активный транспорт с помощью молекул специфических веществ, выполняющих функцию переносчиков.

Активный перенос крупных и труднорастворимых молекул лекарственных веществ (ферменты, гормоны и др.) внутрь клетки может происходить с помощью движения мембраны и образования вокруг частиц ультрамикроскопических пузырьков-вакуолей. Такой механизм транспорта называется пиноцитозом.

Следовательно, на первом этапе кинетики лекарственных веществ в организме главная роль принадлежит клеточной мембране.

Для того чтобы лекарство оказало терапевтический эффект, необходимо лекарственное вещество доставить в те органы и ткани, в которых осуществляется его специфическое действие. К пораженному патологическим процессом органу лекарственное вещество доставляется посредством транспортной системы — крови. Чтобы попасть в транспортную систему из клетки ткани лекарственное вещество должно пройти определенный путь, длина которого зависит от того, каким образом лекарство введено в организм.

При внутрисосудистом введении лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения, прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток и только частично попадает в системный кровоток.

При внутри мышечном введении растворы лекарственных веществ из мышечной ткани хорошо проникают в кровь и уже через 5-10 мин создается их достаточная концентрация в крови. Из подкожной клетчатки (при подкожном введении) лекарственные вещества проникают несколько медленнее из-за меньшего кровообращения в ней. При ингаляциях лекарственные вещества всасываются в кровь быстро вследствие их распространения на обширной поверхности слизистой оболочки рта, глотки и верхних дыхательных путей.

Всасывание лекарственных веществ из ЖКТ — процесс очень сложный и неоднозначный. Связь этого процесса с растворимостью лекарственных веществ не всегда можно предсказать. Недостаточная абсорбция веществ может быть объяснена их малой стабильностью в кислой среде желудка или щелочной среде тонкого кишечника, наличием взаимодействия с компонентами пищи, а также муцином, энзимами, протеинами, солями желчных кислот и другими компонентами. Например, муцин со стрептомицином и некоторыми антихолинэргическими и гипотензивными средствами образует плохо диффундирующие комплексы; энзимы и другие активные вещества белкового характера могут вызвать гидролиз многих соединений; желчные кислоты усиливают процесс всасывания труднораствори - мых лекарственных веществ, поскольку они обладают высокой солюбилизирующей способностью. Однако с неомицином и канамицином они образуют труднодиффундирующие комплексы и инактивируют нистатин, полимиксин.

При ректальном пути введения лекарственных веществ уже через 5-15 мин в крови создается минимальная терапевтическая концентрация. Это объясняется хорошей всасываемостью лекарственных веществ, растворимых как в воде, так и в жирах, через слизистую оболочку прямой кишки, а также уменьшением возможности их деструкции вследствие поступления венозной крови от прямой кишки в общий кровоток, минуя печеночный барьер.

Лекарственные вещества, поступившие в кровь любыми путями, разносятся по всему организму и равномерно распределяются во всем объеме крови до установления состояния подвижного равновесия в органах организма. Через органы с интенсивным кровообращением (сердце, легкие, мозг, печень) протекает большое количество крови, а вместе с ней переносится и большое количество лекарственных веществ. Медленнее насыщаются лекарственными веществами мышцы, слизистые оболочки, кожа, жировая ткань, суставный хрящ.

Для наступления специфического действия лекарственного вещества необходимо достижение его минимальной терапевтической концентрации в крови. Длительность лечебного эффекта зависит от продолжительности циркуляции вещества в плазме. Связывание лекарственных веществ с белками (альбумином) плазмы ограничивает их концентрацию в тканях и в месте действия, так как связанное лекарственное вещество с белком не может проходить через мембраны, теряя специфическую активность.

Как правило, в начальном периоде циркуляции лекарственного вещества его концентрация в тканях ниже, чем в сыворотке, затем они выравниваются и, наконец, превышают концентрацию в крови. Накопление лекарственного вещества в тканях в больших концентрациях, чем в крови, зависит от градиента рН, способности вещества связываться с внутриклеточными элементами, его распределения в жировой ткани.

С целью получения возможно большей информации о распределениии лекарственных веществ в организме используют различные математические модели распределения. Ценность полученной информации при этом зависит от степени соответствия избранной модели условиям опыта.

Лекарственное вещество в организме претерпевает комплекс физико-химических и биохимических превращений (биотрансформация, метаболизм) с образованием более полярных и, следовательно, водорастворимых компонентов (метаболитов), которые легче выводятся почками из организма. В большинстве случаев биотрансформация лекарственных веществ осуществляется в печени, но ферменты, принимающие участие в их метаболизме, могут находиться в крови или других тканях. В результате метаболизма образуются менее активные, преимущественно неактивные и очень редко — токсичные соединения по сравнению с исходными лекарственными веществами. Так, токсичность метилового спирта зависит от того, что его метаболитами (при окислении в организме) являются формальдегид и муравьиная кислота.

Биотрансформация лекарственных веществ в организме характеризуется кинетикой содержания их метаболитов в крови, моче и тканях.

Заключительным этапом пребывания лекарственного вещества в организме является выведение его или его метаболитов из крови.

Выведение (элиминация) лекарственных веществ из организма осуществляется за счет почечного и внепочечного (с калом, воздухом, потом, слюной, молоком, слезной жидкостью) выделения (экскреции).

Для оценки скорости выведения лекарственного вещества с мочой используют показатель почечного клиренса: CIr = Си • V/Cp,

где Си — концентрация вещества в моче, мкг/мл; Ср — концентрация вещества в плазме, мкг/мл; V — скорость мочеотделения, мл/мин.

Большое количество лекарственных веществ выводится с мочой путем клубочковой фильтрации, реабсорбции и канальцевой секреции. Кровь, попадая в почки, фильтруется в клубочках. При этом происходит транскапиллярный пассаж лекарственного вещества в просвет канальцев. Причем фильтруется лишь та часть вещества, которая находится в свободном состоянии. Некоторые лекарственные вещества, например, сульфаниламиды реабсорбируются, т.е. подвергаются обратному всасыванию из ультрафильтра в почечных канальцах, что способствует более длительной циркуляции вещества в организме. Отдельные лекарства, в частости, пенициллины, активно секретируются в почечных канальцах, что ускоряет их элиминацию.

Значение рН мочи влияет на выведение почками некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты быстро элиминируются при щелочной реакции мочи, а слабые основания — в кислой среде. Поченый клиренс увеличивается при кислой моче для амфетамина, имипрамина, кодеина, морфина, новокаина, хинина, а при рН>7 — для аминокислот, барбитуратов, налидиксовой кислоты, нитрофурантонина, салицилатов, сульфаниламидов. Патологические состояния организма также могут нарушать выделение лекарсгвенных веществ через почки, что приводит к значительным изменениям переносимости лекарств, вызывает побочные эффекты, вплоть до отравлений.

Внепочечное выделение лекарственных веществ играет вспомогательную роль. Однако для некоторых лекарств (антибиотиков) выведение из организма с желчью может иметь решающее значение в механизмах плазматического

очищения. Вещества, попадая в печень, либо превращаются в метаболиты, либо в неизменном виде с помощью пассивных или активных транспортных систем попадают в желчь. В дальнейшем вещества или их метаболиты выводятся с калом, но могут под влиянием ферментов или бактериальной микрофлоры ЖКТ превращаться в другие соединения и нередко вновь реабсорбироваться плазмой крови, затем доставляются в печень, где претерпевают новый цикл метаболических превращений. Образующийся таким образом кишечно-печеночный кругооборот является фактором, способствующим увеличению времени циркуляции лекарственного вещества в организме.

Некоторые лекарственные вещества могут экскретироваться с молоком, слезой, слюной, потом. Однако эти пути выделения лекарственных веществ менее существенны для их фармакокинетической характеристики. Тем не менее в ряде случаев они также принимаются во внимание.

Отдельные лекарственные вещества, экскретируемые с молоком, например, антибактериальные средства (стрептомицин, сульфаниламиды, нитрофураны, левомицетин, тетрациклины, налидиксовая кислота), анальгетики (морфин), седативные и снотворные (барбитураты), транквилизаторы (фенотиазины, диазепам), цитостатики, оральные антикоагулянты и контрацептивы, препараты лития, слабительные средства, алкоголь, могут представлять опасность для ребенка. При их применении кормящим матерям следует проявлять осторожность.

ЛЕКЦИЯ «ОРИГИНАЛЬНЫЕ И ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

Все лекарственные препараты, появившиеся в настоящее время на фармацевтическом рынке, можно подразделить на две группы: оригинальные и дженерики (анг. generic – общий). Проблема выбора лекарственного препарата из числа оригинальных и дженериковых является ключевой в концепции рациональной медицины и важной как для пациентов, так и врачей и фармацевтических работников.

Оригинальные препараты (инновационные лекарственные препараты) – впервые синтезированные или выделенное из сырья растительного, животного или микробиологического происхождения, прошедшие полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственные препараты, активные ингредиенты которых защищены патентом на определенный срок, как правило, на период от 15 до 25 лет.

Около 60% оригинальных лекарственных препаратов появилось на рынке в 1980-1999 годах, что связано со значительным ростом мощностей мировой фармацевтической индустрии, успехами фармацевтической науки в синтезе новых лекарственных средств, достижениями в области исследования механизмов возникновения и развития болезней.

За рубежом в развитых странах – лидерах фармацевтического производства, таких как США, Великобритания, Швеция, Швейцария, Канада и др., приоритет разработчика инновационного лекарственного препарата охраняется государством законодательно на основании патентной защиты. Патентуется не только химическое соединение или состав лекарственного препарата, но и способ его производства. Для компенсации расходов на разработку оригинальных препаратов инновационно ориентированные фармацевтические компании поддерживают на фармацевтическом рынке более высокие цены.

В России также декларирован патентный закон, который максимально соответствует мировым стандартам в области правовой защиты промышленной собственности.

По истечении срока действия патента любая фармацевтическая компания может приобрести право на производство собственной версии оригинального лекарственного препарата, т. е. создать воспроизведенный препарат.

Воспроизведенный лекарственный препарат – лекарственный препарат, полученный после истечения срока патентной защиты оригинального препарата. Воспроизведенный лекарственный препарат содержит то же действующее вещество в той же дозе и лекарственной форме как оригинальный, но произведен не разработчиком, а другим производителем и без лицензии разработчика.

Неправомерно механически переносить эффективность и безопасность оригинального лекарственного препарата на воспроизведенный лекарственный препарат по ряду существенных причин. Во-первых, оригинальные лекарственные препараты изучены по полной программе GXP (международной системе обеспечения качества, которая включает требования к проведению доклинических, клинических и постклинических исследований и их производству). Во вторых, ведущие компании, работающие на высоком научно-методическом уровне разрабатывают трудновоспроизводимые лекарственные препараты за счет оптимального сочетания фармацевтических факторов: особых свойств кристаллов лекарственной субстанции, специфических свойств вспомогательных веществ, использования специальных технологических приемов и инновационных технологий. Названные фармацевтические факторы, как правило, составляют «know how» – «ноу хау» (знаю как) и не указываются в патентной литературе.

Дженерик – воспроизведенный лекарственный препарат, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с инновационным лекарственным препаратом аналогичного состава, выпускаемый другим производителем, но не разработчиком оригинального лекарственного препарата и без лицензии разработчика, как правило, после истечения срока патентной защиты и на основании оценки регистрационного досье и определения биоэквивалентности в сокращенном объеме. Дженерик (генерический лекарственный препарат) содержит не только то же действующее вещество в той же дозе и лекарственной форме как воспроизведенный лекарственный препарат, но и обладает таким же действием, что и оригинальный препарат. Генерические препараты выпускаются на

фармацевтический рынок под международным непатентованным названием (МНН) или новым оригинальным патентованным названием. Достойную конкуренцию на рынке оригинальным лекарственным препаратам способны составить марочные дженерики, например Энап (КРКА). Учитывая, что создание и изучение дженериков существенно менее затратно по сравнению с оригинальными лекарственными препаратами, генерический препарат всегда дешевле.

Дженерики широко используются в системе лекарственного обеспечения как развивающихся, так и развитых стран. Например, в США объем продаж генерических препаратов составляет 25%, в Германии – 35%, Великобритании

– 55%, Венгрии-55%, Польше – 61%, Словакии 66%, России – 78%. Дженерики в развитых странах закупают в массовом порядке для лекарственного обеспечения государственных программ здравоохранения; для общественных организаций, имеющих медицинский компонент деятельности, таких как Красный Крест, благотворительные фонды; для нужд армии. Всемирная организация здравоохранения рекомендует странам с дефицитом бюджета строить свою политику в сфере лекарственного обеспечения на расширении использования дженериков.

Активация регистрации отечественных дженериков началась в 1999 г. и продолжается до настоящего времени. Импортозамещение становится одной из ведущих стратегий отечественного производственного сектора.

Примеры оригинальных и воспроизведенных препаратов представлены в таблице.

Примеры оригинальных и воспроизведенных препаратов

современным фармакопейным требованиям исходных субстанций, готового продукта и упаковки. Доказательство взаимозаменяемости воспроизведенного и оригинального лекарственных препаратов в первую очередь должно быть основано на определении эквивалентности. Различают химическую, фармацевтическую, биологическую и терапевтическую эквивалентность.

Химические эквиваленты – лекарственные препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества (субстанции) в равных дозировках, выпускаемые в одинаковых лекарственных формах, полностью соответствующие по физико-химическим показателям требованиям нормативной документации, но изготовленные различными способами.

Например: Таблетки кислоты ацетилсалициловой 0,5 АОЗТ «Алтайвитамины» производит с применением влажной грануляции, Томский фармацевтический завод – методом прямого прессования.

Мерой химической эквивалентности лекарственных препаратов являются товароведческие показатели (подлинность, количественное содержание лекарственного вещества и т.д.) Химическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность лекарственных препаратов, поскольку различия во вспомогательных веществах и процессах производства могут привести к более быстрому или более медленному поступлению лекарственного вещества в кровь.

Фармацевтические эквиваленты – химические эквиваленты, которые обеспечивают одинаковую степень и скорость высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы. Мерой фармацевтической эквивалентности являются показатели фармацевтической доступности (распадаемость, растворение).

Биологические эквиваленты – химические эквиваленты, применение которых обеспечивает одинаковую степень абсорбции (всасывания) лекарственного вещества, которая определяется по содержанию препарата в биологических жидкостях организма. Мерой биологической эквивалентности является биологическая доступность.

Терапевтические эквиваленты – химические эквиваленты, которые при применении проявляют идентичную эффективность в отношении одного и того же заболевания и сопоставимую безопасность для организма.

Мера терапевтической эквивалентности – равноценное изменение симптоматики заболеваний в результате лекарственного вмешательства.

Идеальной мерой измерения эквивалентности лекарственных препаратов является терапевтическая эквивалентность. Однако терапевтическая эквивалентность оценивается достаточно редко, поскольку необходимо учитывать и оценивать многочисленные факторы, включая индивидуальные особенности отдельного организма, стадию развития патологического процесса, степень тяжести и наличие сопутствующих заболеваний. Кроме того, для определения терапевтической эквивалентности необходимо привлечение ряда специалистов, достаточно большого количества аппаратуры и т.д.

На практике наиболее подходящим методом доказательства эквивалентности терапевтического действия лекарственных препаратов, являющихся химическими эквивалентами, является поэтапное определение фармацевтической и биологической эквивалентности, установление которой представляет менее сложную и трудоемкую задачу. В основе данной замены лежит экспериментально установленная тесная корреляционная связь между биологической и терапевтической эквивалентностью, так как существует прямо пропорциональная связь между количеством лекарственного вещества, высвободившимся из лекарственной формы и всосавшимся в кровь, и выраженностью фармакотерапевтического действия.

В связи с вышеизложенным, воспроизведенный лекарственный препарат считается эквивалентным оригинальному, если при прочих равных условиях (доза, способ и кратность введения) он обеспечивает одинаковую с оригинальным препаратом биодоступность (одинаковую степень и скорость всасывания).

ЛЕКЦИЯ « БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ»

В современных биофармацевтических исследованиях в качестве критерия оценки степени влияния фармацевтических факторов на терапевтическую активность лекарственного препарата является биологическая доступность.

Основной задачей определения биологической доступности лекарственных препаратов является обеспечение их максимальной эффективности и предотвращение терапевтической неэквивалентности.

Биологическая доступность (БД) определяется относительным количеством лекарственного вещества, достигшего системного кровотока (степень БД) и скоростью, с которой этот процесс происходит (скорость всасывания), а также продолжительностью нахождения его в определенной концентрации в организме.

Исследование биологической доступности отвечает на вопросы:

•какая часть дозы лекарственного вещества всосалась;

•как быстро происходило всасывание;

•как долго лекарственное вещество находилось в организме;

•в какой концентрации лекарственное вещество распределилось во внутренней среде организма.

Существуют два метода определения БД: фармакокинетический и фармакодинамический. Фармакокинетический метод основан на измерении изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови во времени или путем определения общего количества лекарственного вещества или его метаболитов, выделившихся с мочой после введения одной или повторных доз.

Фармакодинамический метод основан на измерении фармакодинамических или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Второй метод является более сложным, поэтому определение БД чаще проводится с помощью фармакокинетического метода.

Степень БД определяют в сравнении со стандартной лекарственной формой, которая хорошо всасывается. При этом использует одинаковые дозы стандартного и исследуемого лекарственного препарата.

Степень БД – это отношение количества неизмененного лекарственного вещества, абсорбированного и обнаруживаемого в крови после его назначения в виде исследуемой лекарственной формы к его количеству в крови после назначения в стандартной лекарственной форме, выраженное в процентах.

В

Степень БД = А • 100%, где

В – количество лекарственного вещества, абсорбированное после его назначения в исследуемой лекарственной форме (мг);

А – количество лекарственного вещества, абсорбированное после его назначения в стандартной лекарственной форме (мг).

Различают абсолютную и относительную биологическую доступность. В качестве стандартной лекарственной формы при определении абсолютной биологической доступности применяют раствор для внутривенного введения, который обеспечивает немедленное и полное поступление лекарственного вещества в большой круг кровообращения.

В аннотациях на лекарственные препараты указывается абсолютная БД, зачастую обозначаемая F %.

Абсолютная биологическая доступность лекарственных препаратов, применяемых перорально, является оптимальной при БД в пределах 40 – 60 %; высокой при БД более 60 %; низкой при БД менее 40 %. Например, F % таблеток «Кавинтон», содержащих 0,005 винпоцетина, составляет 70%, таблеток винпоцетина по 0,005 – 54 %.

На практике чаще приходится определять относительную БД, в этом случае стандартом является раствор или другая лекарственная форма для перорального приема, которая хорошо изучена и хорошо всасывается.

При исследовании ректальных лекарственных форм за стандартную лекарственную форму при определении относительной БД принимается раствор – клизма, а при низкой растворимости лекарственного вещества – суспензия микронизированного порошка. Относительную БД определяют при сравнительной оценки взаимозаменяемости оригинального и воспроизведенного лекарственных препаратов, а также при разработке других лекарственных форм лекарственной субстанции. При исследовании биоэквивалентности воспроизведенных препаратов в качестве сравнения используют оригинальный препарат, если он официально зарегистрирован в РФ, или его аналог, если он является наиболее эффективным в данной терапевтической группе. Исследуемые и стандартные препараты являются биоэквивалентными (взаимозаменяемыми), если величина относительной БД находится в пределах от 75 до 125 %.

Таким образом, выбор стандартной лекарственной формы – ответственный этап биофармацевтических исследований, который нельзя проводить произвольно и необоснованно.

Общая схема определения биологической доступности лекарственных препаратов

Биологическая доступность может быть установлена определением содержания вещества в крови или по экскреции лекарственного вещества или его метаболита с мочой после однократного или многократного введения лекарственного препарата. Такими методами определяют БД при парентеральном, пероральном, ректальном путях введения. Биологическая доступность мазей, линиментов, пластырей определяется при нанесении на кожные покровы. Биологическую доступность ректальных лекарственных форм местного действия оценивают после нанесения препарата на слизистую прямой кишки, вагинальных лекарственных форм – на слизистую влагалища.

Степень абсорбции препаратов зависит как от фармацевтических, так и физиологических и биохимических факторов. К физиологическим факторам относятся возраст, пол, физическое состояние пациента, время приема препарата, путь введения, характер пищевой кашицы и степень заполненности пищеварительной трубки. С целью учета влияния физиологических факторов биологическая доступность определяют перекрестным методом двойным слепым сравнением (А/В и В/А) на людях, которые выполняют соответствующие инструкции в отношении режима и питания в зависимости от вида исследуемого препарата. В этом случае испытуемым назначают препарат в виде стандартной лекарственной формы и определяют концентрацию лекарственного вещества в течение необходимого времени, затем после полного выведения лекарственного вещества из организма через установленный интервал времени назначают препарат в виде исследуемой лекарственной формы, и аналогично определяют концентрацию препарата в крови или другой биожидкости.

Схема определения биологической доступности включает пять последовательных этапов исследований.

Первым этапом в исследованиях при определении БД является введение лекарственного вещества в лекарственной форме, при изготовлении которой использовались различные фармацевтические факторы. На данном этапе обязательным требованием является равноценность условий введения препарата всей группе испытуемых (одинаковая масса, пол животного, режим питания и содержания).

Второй этап исследований предусматривает последовательный забор проб биологических жидкостей организма в течение строго обусловленного периода времени. На данном этапе исследований большое значение имеют время и частота забора проб. Общепринято проводить забор проб крови для определения концентрации препарата в течение времени, равного 5 периодам полусуществования вещества в организме. Период полусуществования лекарственного средства в организме – время, в течение которого концентрация лекарственного вещества в плазме крови уменьшается на 50%.

Начало забора проб и частота зависит от вида лекарственной формы и пути введения. При внутривенном введении взятие проб крови начинают по истечении 5 минут после инъекции и далее, продолжают заборы проб крови через 10-15 минутные интервалы времени. В этом случае БД препарата является наиболее полной практически 100%. При других способах введения препаратов необходимо установление времени достижения пика концентрации. Для точного построения кривой фармакокинетики определение концентрации препарата в крови также должно проводиться через небольшие промежутки времени.

Необходимо получить, по крайней мере, три значения до достижения пика концентрации и 5-6 точек на нисходящей части фармакокинетической кривой после начала снижения концентрации лекарственного вещества в крови. Как правило, при однократном введении препарата достаточно 12-16 анализов крови за время эксперимента.

Метод определения БД по экскреции лекарственного вещества с мочой предусматривает выполнение ряда условий:

•выделение хотя бы части препарата в неизменном виде;

•полное и тщательное опорожнение мочевого пузыря при каждом заборе проб;

•строго обоснованная частота забора проб, чтобы точно отметить время задержки экскреции препарата и пик концентрации.

При однократном назначении лекарственного препарата время сбора мочи равняется 7-10 периодам биологического полусущecтвoвaния лекарственного средства в организме, т.к. именно за этот период успевает элиминировать из организма 99,9% введенного лекарственного вещества.

Недостатками метода определения БД на основании данных экскреции препарата с мочой является возможная потеря образца мочи и необходимость принятия испытуемыми большою количества жидкости: 400 мл воды за 1-2 часа до начала эксперимента и по 200 мл воды каждый час в течение всех исследований.

В отдельных случаях для определения БД используют метод многократного назначения препарата. В данном случае необходимо соблюдать следующие условия:

1.Определение БД проводится только после достижения стабильной концентрации препарата в крови, что наблюдается после приема 5-10 доз.

2.Обоснованные интервалы назначения препарата с учетом периода его биологического полусуществования во избежание кумуляции.

3.Частота взятия проб для анализа должна обеспечивать четкую границу пиков концентрации.

4.Точное определение минимальной и максимальной во времени концентрации препарата. Положительными сторонами метода многократного назначения препарата являются:

•сравнительно высокое содержание препарата в крови, что облегчает проведение аналитических операций и повышает точность определения;

•ограниченность числа взятия проб крови.

Вместе с тем, для правильного определения биологической доступности важное значение имеет физиологическое состояние пациента.

Вотдельных случаях следует определять БД препарата у лиц с различными патологическими состояниями:

-с почечной недостаточностью, если лекарственные вещества выводятся через ночки;

-с печеночной, если лекарственные вещества подвергаются метаболизму и метаболиты являются фармакологически активными;

-с поражениями и дисфункциями желудочно-кишечного тракта и др.

Третьим этапом определения БД является определение и расчет концентрации препарата в биожидкости. Определение концентрации лекарственного вещества в пробе биожидкости осуществляют различными химическими или физико-химическими методами. В расчетах используют поправочные коэффициенты, т.к. в биожидкостях лекарственное вещество связано в комплексы с другими эндогенными веществами организма, от которых в процессе анализа стараются избавиться.

На четвертом этапе полученные результаты эксперимента подвергают статистической обработке. Составляют таблицы полученных данных и строят графики, отображающие кинетику того или иного препарата в организме

(Рис.1).

Пятый этап исследований включает анализ полученных показателей и обоснование выводов эксперимента. Степень абсорбции препарата и время появления его в биожидкостях и характеризуются суммой следующих

показателей:

1.Площадью под кривой на графике, регистрирующей транспорт лекарственного вещества в организме (AUC).

2.Максимальным пиком концентрации лекарственного вещества в биожидкости Сt.

3.Временем достижения максимальной пиковой концентрации (t).

Один из основных показателей – площадь на графике под кривой, отображающей кинетику диффузии. Площадь под фармакокинетической кривой AUC обозначает общее содержание лекарственного вещества в биожидкости макроорганизма за все время исследования, но не отражает скорости его поступления последовательно, не служит выражением биологической или терапевтической эквивалентности.

Рис. 1. Гипотетические кривые, отражающие содержание лекарственного вещества в крови после назначения его в равных дозах в виде трех

идентичных пероральных лекарственных форм, различающихся методом изготовления [А.И. Тенцова, 1974 г.], где МЭК – минимальная эффективная концентрация веществ в крови, МТК– минимальная токсическая

концентрация веществ в крови;

CtI – «пик» концентрации веществ после назначения в I лекарственной форме,

С t II – «пик» концентрации вещества после назначения во II лекарственной форме,

С t III – «пик» концентрации вещества после назначения в III лекарственной форме,

t I – время достижения «пика» концентрации после назначения в I лекарственной форме,

t II – время достижения «пика» концентрации после назначения препарата во II лекарственной форме, t III – время достижения «пика» концентрации после назначения в III лекарственной форме;

I, II, III – кривые концентрации вещества, назначенного в I, II, III лекарственных формах соответственно.

На рис. 1 видно, что площади под кривой одного и того же лекарственного вещества, назначенного в виде различных пероральных лекарственных форм (AUC I, AUC II, AUC III) равны, однако при анализе фармакокинетических кривых отчетливо видна неэквивалентность лекарственных форм. Препарат II не обеспечивает минимальной эффективной концентрации, необходимой для лечебного действия. При назначении лекарственного препарата в форме I превышена величина минимальной токсической концентрации и уровень терапевтических концентраций. Время достижения максимальной пиковой концентрации также варьирует в значительной степени.

Наиболее трудным и ответственным при определении биологической доступности является принятие решения о биологической эквивалентности лекарственных препаратов. Общепризнанным считается, что препараты

являются биоэквивалентными, если разница в БД не превышает 25%.

ЛЕКЦИЯ «ОСОБЕННОСТИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БД НА РАЗЛИЧНЫХ ОБЪЕКТАХ»

Биологическая доступность может быть определена на людях и с использованием лабораторных животных. Определение БД на моделях – животных in vivo предшествует исследованиям на людях.

На людях БД может быть определена:

на здоровых людях – добровольцах;

на больных, нуждающихся в данном виде лечения.

Каждый способ определения БД имеет ряд особенностей, свои преимущества и недостатки.

Определение биологической доступности на людях

Согласно требованиям ВОЗ, воспроизведенный препарат может быть допущен к промышленному выпуску только при наличии определения биологической доступности на на здоровых людях – добровольцах. Определение биологической доступности на здоровых людях – добровольцах осуществляется на мужчинах не старше 40 лет, средняя масса которых не превышает 10% теоретической. Перед проведением исследования в течение 4-12 часов добровольцы воздерживаются от приема пищи. Они подвергаются тщательному медицинскому контролю. В анамнезе не должно быть заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, почек. За месяц до начала исследования добровольцы должны прекратить прием каких-либо препаратов, влияющих на ферментативную или гормональную активность организма, а за неделю – прием любых лекарственных веществ. Первую дозу препарата они получают утром около 8 ч. Если лекарственный препарат назначается перорально, то его запивают 100 мл воды. Спустя 2 ч после начала исследования добровольцы получают разрешение на прием пищи. Во время эксперимента исключается тяжелый физический труд, спиртные напитки и некоторые пищевые продукты. Достоинством является то, что исследование БД происходит в человеческом организме, т.е. не изменяется механизм всасывания, биотрансформации, элиминации лекарственного вещества. Недостатком метода является риск, связанный с назначением ряда препаратов (антибиотики, стероидные гормоны, сердечные гликозиды, цитостатики и т.д.) и этический аспект.

По данным последних исследований результаты по определению БД на мужчинах нельзя произвольно переносить на женский организм. Необходимо учитывать особенности строения, обмена веществ, гормонального статуса и другие факторы женского организма.

Число испытуемых в эксперименте устанавливается в зависимости от фармакокинетики лекарственных веществ, используемых статистических методов обработки результатов исследования и величины разброса значений. Когда лекарственные вещества быстро метаболизируются при их первом прохождении через печень или когда в кровяном русле они находятся в небольших количествах, целесообразно увеличить группу до 12-20 человек. При определении БД лекарственных препаратов, быстро абсорбируемых и полностью выводимых через почки в неизменном состоянии (например, антибиотики), можно ограничиться 3-6 испытуемыми.

Преимущества использования клинических больных очевидны в случае использования для определения БД метода многократного назначения препарата. По существу больной проходит курсовое лечение препаратом, эффективность которого контролируется по его содержанию в биожидкости. В то же время можно получить объективные данные, поскольку в больном организме может произойти нарушение процессов всасывания, биотрансформации, элиминации. Необходимо учитывать и то, что современное лечение, как правило, многокомпонентное. Назначение витаминов, адаптогенов, биогенных стимуляторов и т.д. может исказить показатели скорости и степени БД.

Правила GCP

Наличие этического аспекта проведения исследований лекарственных средств на людях, в том числе и определения БД, повлекло за собой разработку методологии клинических испытаний.

Нюрнбергский кодекс 1947 г. явился первой международной декларацией по исследованиям, проводимым на людях, направленной на исключение жестоких экспериментов с использованием заключенных и пленных, подобных