1 сем / 1 коллок / Темы 2,3. Фармакодинамика ЛС Фармакокинетика ЛС / Фармакокинетика

Факторы, влияющие на объем распределения:

1. Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро распространяются по всему организму. Нерастворимые в жирах и воде ЛС могут проникать через мембраны клеток при наличии особой трансмембранной энергозависимой транспортной системы.

2. Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение связанной фракции лекарства на 10–20% приведет к увеличению свободной фракции на 50–100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона.

3. Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки).

4. Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения ЛС: плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер.

Объем распределения (Vd)

— Это условный объем жидкости, необходимый для равномерного распределения в нем лекарственного средства, обнаруживаемого в терапевтической концентрации в плазме крови после однократного внутривенного введения, определяемый по формуле.

•Vd = D/Co (3)

•Сo называют кажущейся начальной концентрацией препарата. Это концентрация, которая получилась бы при мгновенном распределении внутривенно введенного препарата по органам и тканям в однокамерной модели, или в объеме центральной камеры (кровь и моментально обменивающиеся с ней препаратом ткани и органы) в многокамерной фармакокинетической модели.

•Величину Сo можно получить, продолжив на графике, начальный отрезок кривой до пересечения с вертикальной осью графика. Существует также понятие о стационарной концентрации (steady state concentration — Css) в плазме крови. Так определяют концентрацию, которая устанавливается в крови при поступлении лекарства в организм с постоянной скоростью. При прерывистом введении препарата существуют Сss max — после очередного введения лекарства и Сss min - перед очередным введением.

•Если в формулу подставлять всю дозу вещества, введенного в организм больного, выражая ее, например, в миллиграммах, а концентрацию Сo, подставляя в формулу, выражать в миллиграммах на литр, то объем распределения будет выражаться в литрах и укажет на общий объем жидкости, необходимый для распределения всего введенного количества вещества при концентрации Сo:

•Vd= D (мг)/Co (мг/л); мг*л/мг=л (3а)

•При подстановке в формулу дозы лекарства, выраженной в единицах массы (например, в миллиграммах) на 1 кг массы тела больного, мы получим величину удельного объема распределения (∆d), выражающегося в литрах на килограмм.

Объем распределения (Vd)

Объем распределения дает представление о фракции вещества, находящейся в плазме крови:

•Для липофильных соединений, легко проникающих через тканевые барьеры и имеющих широкое распределение, характерно высокое значение Vd..

•Если вещество в основном циркулирует в крови, Vd имеет низкие величины.

Данный параметр важен для рационального дозирования веществ.

•Если для условного человека с массой тела 70 кг Vd = 3 л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

•Vd = 15 л означает, что вещество находится в плазме крови (3 л), в межклеточной жидкости (12 л) и не проникает в клетки тканей.

•Vd = 40 л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

•Vd = 400–600–1000 л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический

антидепрессант) Vd = 1600 л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

Связывание с белками крови

•Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях –

свободной и связанной.

•Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

•Белки крови имеют специфическую структуру и могут связывать различные вещества за счёт своих активных центров. Скорость и прочность связывания зависят от конформации и степени комплементарности (соответствия) этих центров и молекул веществ, а также от характера возникающих при взаимодействии физико-химических связей. По убыванию «прочности» физико-химические связи можно расположить в следующем порядке: ковалентные, ионные, водородные, ван-дер-ваальсовы.

•Связывание ЛС с биологическими макромолекулами происходит, как правило, в результате одновременной реализации нескольких механизмов. Так, ван-дер-ваальсовы силы стабилизируют ионную связь и делают её более прочной. Катионы первичных, вторичных и третичных аминов образуют с анионами карбоновых кислот как ионные, так и водородные связи. При взаимодействии ароматических групп белка и ЛС гидрофобные взаимодействия дополняет комплексообразование с переносом заряда и т.д.

Объем распределения

С учетом данных о связывании с белками плазмы, можно использовать следующую формулу:

где Vdss = изначальный объем распределения, Vp= объем плазмы, Vt= объем ткани, Fр= свободная фракция препарата в плазме и Ft = свободная фракция препарата в тканях.

Итак, объем распределения зависит от связывания препарата как с белками крови, так и с белками плазмы. Для хорошо растворимых в липидах препаратов, которые в равной степени связываются как с плазмой, так и с тканями, и поэтому легко проникают через мембраны клеток, объем распределения свободной фракции будет равен количеству воды всего тела.

Основные белки крови, связывающие лекарственные средства

Лекарственные средства, активно (более чем на 90%) связывающиеся с белками крови

Изменение связывания лекарственных средств с белками крови при заболеваниях почек или печени

Некоторые патологические состояния, при которых изменено содержание белков крови