Preparaty_dlya_lechenia_TB

Zumla et al. Lancet Infect Dis 2014; 14: 327-40

Действие препаратов

•Нарушают синтез основных компонентов клеточной стенки микобактерии (например, изониазид ингибирует синтез миколиевой кислоты)

•Нарушают синтез белков микобактерии, воздействуя на ДНК и РНК (например, рифампицин блокирует процессы транскрипции РНК)

•Ингибируют АТФ микобактерии (бедаквилин)

Изониазид (H)

•Впервые был синтезирован в 1912 г. , противотуберкулезное действие не исследовалось

•В 1952 г. независимо повторно синтезирован в лабораториях Германии, Швейцарии, США; выявлен противотуберкулезный эффект препарата

Модель действия изониазида

Изониазид блокирует синтез миколиевой кислоты, необходимой для жизнедеятельности МБТ

•Изониазид – это про-лекарств, для активизации которого необходим фермент каталаза-пероксидаза (синтез фермента регулируется геном katG МБТ)

•Активированный изониазид воздействует одновременно на несколько генов микобактерий, в том числе на ген inh A, который является наиболее важным для продукции миколиевых кислот

•Мутация гена katG приводит к устойчивости микобактерий к иониазиду в высоких концентрациях

•Мутации в гене inhA - к устойчивости МБТ к изониазиду в низких концентрациях

•Хорошо и практически полностью всасывается (абсорбируется) из ЖКТ

•Прием во время еды снижает всасывание

•C max достигается через 1–3 ч

•Метаболизируется в печени

•Скорость инактивации генетически детерминирована

«быстрые инактиваторы»

«медленные инактиваторы»

«быстрым инактиваторам» может потребоваться несколько большая доза для поддержания эффективной концентрации в крови (дети)

•Хорошо и практически полностью всасывается из ЖКТ

•Прием жирной пищи уменьшает абсорбцию препарата (до 30%)

•C max в крови после приема per os достигается через 2–2,5 ч

•Метаболизируется в печени

•(!) Сильный индуктор системы цитохрома Р450

•Выводится из организма с желчью и с мочой

•Небольшое количество выводится со слезами, потом, слюной, мокротой и другими жидкостями, окрашивая их в оранжевокрасный цвет

Пиразинамид (Z)

•Пиразиновая кислота (активный метаболит пиразинамида) был запатентован в 1934 году

•Противотуберкулезное действие пиразинамида открыто в 1952 году

•N.B! Штаммы M. Bovis имеют естественную резистентность к пиразинамиду – препарат не применяется для лечения осложнений противотуберкулезной вакцинации

•Активное производное пиразинамида - пиразиновая кислота оказывает бактерицидное действие на МБТ только в кислой среде (рН - 5,6 и ниже) в казеозных очагах ранних активных туберкулезных воспалительных поражений

•Накопление пиразиновой кислоты обусловлено действием фермента пиразинамидазы МБТ

•Мутации в гене pnc A, кодирующем синтез пиразинамидазы, вызывают резистентность к пиразинамиду