МОНОГРАФИЯ Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 под редакцией Кулакова В.И
..pdfЗадержка полового созревания
костной и других систем, что послужило причиной выбора для названия понятия «чистая» форма. Обычно больные имеют нормальный рост и женский фенотип как при кариотипе 46,ХХ, так и при кариотипе 46,ХУ. Ряд больных имеют высокий рост, андроидное или евнухоидное телосложение. Костный возраст больных с «чистой» формой дисгенезии гонад отстает от календарного возраста, но это отставание менее выражено, чем при синдроме Тернера.
При отсутствии лобкового и подмышечного оволосения у больных можно наблюдать признаки гиперандрогении, чаще гипертрихоз верхней губы и конечностей, снижение тембра голоса. У этих же больных имеется высокая степень вирилизации наружных гениталий от клиторомегалии до наличия урогенитального синуса. При «чистой» форме дисгенезии гонад даже при кариотипе XY матка и влагалище всегда присутствуют. Влагалищные мазки атрофичны. Внутренние гениталии при «чистой» форме дисгенезии гонад развиты незначительно, так что на эхограммах вместо матки и яичников определяются тяжи.
При наличии Y-хромосомы в кариотипе больных с дисгенезией гонад существует особая предрасположенность к образованию дисгермином или гонадобластом. Симптомами развития гормонпродуцирующей гонадобластомы является спонтанно начавшаяся феминизация больных либо усиление маскулинизирующих проявлений. И та и другая опухоли являются неметастазирующими доброкачественными образованиями, но риск их малигнизации довольно высок [21, 22].
ЛЕЧЕНИЕ
Показания к госпитализации
■Необходимость хирургического лечения.
■Неотложные состояния, связанные с декомпенсацией хронических соматических и эндокринных заболеваний, угрожаемое жизни истощение у длительно голодающих девочек.
Немедикаментозное лечение
Отсутствуют данные, подтверждающие целесообразность немедикаментозной терапии ЗПС. Коррекция пищевого поведения, соблюдение диеты, коррекция физической нагрузки имеют вспомогательное значение и эффективны у девочек с функциональной ЗПСB [40].
Лекарственная терапия
Основные цели медикаментозного лечения после установления причины ЗПСA [4, 12]:
■стимуляция пубертатного ростового скачка у больных с задержкой роста;
■восполнение дефицита женских половых гормонов;
320
321
Таблица 2. Дифференциально-диагностические признаки ЗПС
|
|
Уровень |
Проба с |
Уровень |
Уровень |
|
Признаки |
|
Форма ЗПС |
Рост |
ЛГ и |
Кариотип |
|||||
ГнРГ |
эстрадиола |
ДГЭАС |
дисэмбриогенеза |
|||||
|
|
ФСГ |
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Конституцио- |
↓ |
↓ |
+ |
↓, затем N |
↓ |
46,ХХ |
Нет |
|
нальная |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||
Дефект рецепторов |
N |
↓ или N |
+ |
↓ |
N |
46,ХХ |
« » |
|
ГнРГ |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||
ЗПС на фоне |
|
|
|
|
|
|
|
|
хронических |
|
|
|
↓ |
|
|
|
|
заболеваний |
N |
N |
+ |
N |
46,ХХ |
« » |
||
и нарушения |
|
|
|
|
|
|
|
|
питания |
|
|
|
|
|
|
|
|
Изолированный |
|
↓ |
|
↓ |
|
|
|
|
дефицит |
N |
_ |
N |
46,ХХ |
« » |
|||
гонадотропинов |
|
|
|
|
|
|
|
|
Синдром |
|
↓ |
|
↓ |
|
|
Аносмия или |
|
N |
– |
N |
46,ХХ |
гипоосмия, реже |
||||
Каллманна |
||||||||
|
|
|
|
|
|
другие аномалии |
||
|
|
|
|
|
|
|
||
Синдром |
↓ |
↓ |
|
↓ |
|
|
Ожирение, слабоумие, |
|
+ |
N |
46,ХХ |
мышечная гипотония |
|||||
Прадера–Вилли |
||||||||
|
|
|
|
|
|
новорожденных |
||
|
|
|
|
|
|
|
||
Синдром |
↓ |
↓ |
|
↓ |
|
|
Ожирение, слабоумие, |
|
Лоренса— Муна– |
+ |
N |
46,ХХ |
полидактилия, |
||||
Барде–Бидля |
|
|
|
|
|
|
пигментный ретинит |
|
Синдром |
↓ |
↓ |
|
↓ |
|
|
Ожирение, несахарный |
|
Хенда–Шюллера– |
_ |
N |
46,ХХ |
|||||
диабет, переломы |
||||||||
Крисчена |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Астения, асимметрия |
|
Синдром Расселла |
↓ |
↓ |
+ |
↓ |
N |
46,ХХ |
скелета, треугольное |
|
лицо, пятна кофейного |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
цвета |
Задержка полового созревания
322
Задержка полового созревания
Окончание табл. 2
Множественный |
↓ |
↓ |
|
↓ |
↓ |
|
|
|
дефицит гормонов |
_ |
46,ХХ |
Нет |
|||||
гипофиза |
|
|
|
|
|
|
|
|
Изолированный |
↓ |
↓ или N |
|
↓, затем N |
|
|
|
|
дефицит гормона |
+ |
N |
46,XX |
« » |
||||
роста |
|
|
|
|
|
|
|
|
Гипоталамо- |
Внезапная |
↓ |
|
↓ |
N или ↓ |
|
|
|
гипофизарная |
остановка |
_ |
46,ХХ |
« » |
||||
опухоль/киста |
роста |
|
|
|
|
|
|
|
Синдром Тернера |
↓ |
↑ |
↑ |
↓ |
N |
45,Х0 и |
Разнообразное |
|
и его варианты |
мозаицизм |
множество |
||||||
|
|
|
|
|
||||
Синдром Нунан |
↓ |
↓ |
+ |
↓, затем N |
N |
46,XX |
Фенотип синдрома |
|
Тернера |
||||||||
|
|
|
|
|
|
|
||
Чистая дисгенезия |
N или |
↑ |
↑ |
↓ |
N |
46,ХХ или |
Нет |
|
гонад |
высокий |
46,XY |
||||||
|
|
|
|
|
* ↓ — понижение, ↑ — повышение, N — норма.
■стимуляция и поддержание развития вторичных половых признаков;
■активизация процессов остеосинтеза;
■предупреждение возможных острых и хронических психологических, личных и социальных проблем;
■профилактика бесплодия и подготовка к деторождению. Отсутствуют доказательные данные об эффективности применения
витаминно-минеральных комплексов и адаптогенов у девочек с конституциональной ЗПС. Замечена активация полового созревания у подобных детей после пробы с ГнРГC [12]. Девочкам с конституциональной ЗПС, которые остро переживают свое отличие от сверстниц, можно провести 3–4-месячный курс гормонального лечения эстрогенными препаратамиB [4, 11].
У низкорослых больных с гипо- и гипергонадотропным гонадизмом применяется соматропин (рекомбинантный гормон роста). Препарат назначают больным с ростовыми показателями ниже 5-й перцентили нормальной ростовой кривой. Препарат вводят ежедневно однократно подкожно на ночь. При подтвержденном дефиците эндогенного гормона роста суточная доза вводимого препарата составляет 0,07–0,1 МЕ/кг, или 2–3 МЕ/м2, что соответствует недельной дозе 0,5–0,7 МЕ/кг, или 14– 20 МЕ/м2. По мере роста девочки необходимо регулярно изменять дозу с учетом массы или площади поверхности телаA [44]. Терапию проводят под контролем роста каждые 3–6 мес до периода, соответствующего показателям костного возраста 14 лет, или при снижении скорости роста до 2 и менее см в годC [10]. Девочкам с синдромом Тернера требуется большая начальная доза препаратаA [7, 44, 45]. Наиболее эффективная доза — 0,375 МЕ/(кг×сут), однако ее можно увеличить [8, 36, 39].
В целях улучшения ростового прогноза у низкорослых девочек с синдромом Тернера на фоне применения гормона роста можно назначить на 3–6 мес оксандролон (неароматизирующийся анаболический стероид), входящий в список сильнодействующих веществ, в дозе
0,05 мг/(кг×сут)B [37, 38]. |
созревания |
|
|
||
Адекватная терапия соматотропной недостаточности возможна при |
|
|
полноценной компенсации других гормональных дефицитов. |
|
|
Тиреоидная недостаточность эффективно устраняется левотирокси- |
|
|
ном натрия, который назначается детям в возрасте старше 12 лет по |
|
|
10–15 мкг/(кг×сут) (чаще по 150 мкг/сут) в непрерывном режиме утром |
полового |
|
натощак за 30 мин до еды. На фоне приема препарата нужен контроль |
||
|
||
уровня ТТГ и свободного Т4 в венозной крови не реже 1 раза в 3–6 мес. |
|
|
Следует принять во внимание возможность изменения потребности в |
|
|
левотироксине натрия на фоне лечения гормоном роста. Целесообразно |
Задержка |
|
поддерживать уровень тироксина в венозной крови в пределах средней |
||
трети возрастного норматива. |
||
В целях устранения кортикотропной недостаточности при ЗПС на |
||
фоне множественного дефицита тропных гормонов гипофиза показана |
323
Задержка полового созревания
заместительная терапия глюкокортикоидами короткого действия (гидрокортизон) в дозе 8–12 мг/(м2×сут) в 2 приема (2/3 суточной дозы утром и 1/3 суточной дозы вечером). Пожизненная терапия глюкокортикоидами показана только в случаях выраженной кортикотропной недостаточностиA [41]. При отсутствии клинических проявлений дефицита АКТГ (астения, анорексия, потеря массы тела, гипогликемия, гипотензия, тошнота) прием глюкокортикоидов можно ограничить периодами обострений основных заболеваний и возникновения интеркуррентных болезней и состояний.
При выявлении гиперпролактинемии следует применять агонисты дофамина (каберголин, бромокриптин, хинаголид). Доза препаратов и длительность терапии зависят от уровня пролактина в венозной крови.
Терапию половыми стероидами, направленную на восполнение эстрогенного дефицита, начинают в возрасте 14–15 лет (костный возраст не менее 12 лет) по нарастающей схемеA [4, 39, 40]. Используют препараты, в состав которых входят синтетические, конъюгированные или натуральные эстрогены. В настоящее время принято использовать препараты, аналогичные натуральным эстрогенам.
Начальная доза эстрогенов: эстрадиол в форме пластыря 0,975 мг/нед или геля 0,25 мг/сут, ЭЭ 5 (6,25) мкг/сут; конъюгированные эстрогены 0,3 мг/сут, назначают на 3–6 месA [2]. При отсутствии ответного кровотечения по типу менструации на протяжении первых 6 мес приема эстрогенов исходную дозу препарата увеличивают в 2 раза и дополнительно назначают прогестерон на 10–12 дней. При появлении ответного кровотечения следует перейти к моделированию менструального цикла назначением эстрогенов — эстрадиол в форме пластыря 0,1 мг/нед или геля 0,5 мг/сут, ЭЭ 10 (12,5) мкг/сутA [29], эстрогены конъюгированные 0,625 мг/сут с добавлением препаратов, содержащих прогестерон, по следующей схеме: эстрогены принимаются 21 день с 7-дневным перерывом, а прогестерон — с 12-го по 21-й день приема эстрогенов. Более удобно непрерывное применение эстрогенов с дополнительным приемом прогестерона каждые 2 недB [5]. В течение 2–3 лет гормонального лечения следует постепенно увеличить дозу эстрогенов с учетом динамики роста, костного возраста, размеров матки и молочных желез. Стандартная доза эстрогенов для возмещения дефицита эстрогенных влияний, которая, как правило, не оказывает отрицательных последствий, составляет 20 (25) мкг/сут для ЭЭ, 1,25 мг/сут для конъюгированных эстрогенов, 1 мг/сут для эстрадиолсодержащего геля и 3,9 мг/нед для пластыря с эстрогенами. Несомненные удобства имеют препараты, содержащие эстрадиол и прогестерон (медроксипрогестерон, дидрогестерон) в фиксированной последовательности. Терапия более высокими дозами эстрогенов приводит к ускоренному закрытию эпифизарных зон роста и развитию мастопатии, увеличивает риск развития рака эндометрия и молочных желез.
324
Хирургическое лечение
Хирургическое вмешательство производят у больных с растущими кистами и опухолями гипофиза, гипоталамической области и III желудочка мозга.
Обязательное оперативное удаление гонад показано всем больным с гипергонадотропным гипогонадизмом при наличии Y-хромосомы в кариотипеA [21–23].
Показания к консультации других специалистов
■Консультация генетика при гипергонадотропной форме ЗПС для генеалогического и цитогенетического обследования.
■Консультация эндокринолога для уточнения диагноза, особенностей течения и терапии сахарного диабета, синдрома гиперкортицизма, патологии щитовидной железы, ожирения, а также для уточнения причин низкорослости и решения вопроса о возможности терапии рекомбинантным гормоном роста у больных с ЗПС.
■Консультация нейрохирурга для решения вопроса об оперативном лечении при выявлении объемных образований в головном мозге у больных с гипогонадотропным гипогонадизмом.
■Консультация узких специалистов-педиатров с учетом системных заболеваний, вызвавших ЗПСB [6].
■Консультация психотерапевта для лечения нервной и психогенной анорексии и булимии.
■Консультация психолога для улучшения психосоциальной адаптации девочек с ЗПС.
ДАЛЬНЕЙШЕЕ ВЕДЕНИЕ БОЛЬНОГО
Все девочки с конституциональной ЗПС должны быть включены в группу риска по развитию дефицита минеральной плотности костной тканиB [9, 40] и нуждаются в динамическом наблюдении до завершения периода полового созревания и раннего репродуктивного периодаA [11].
Больные с гипо- и гипергонадотропным гипогонадизмом нуждаются в пожизненной заместительной терапии половыми стероидами (до периода естественной менопаузы)A [40] и в постоянном динамическом наблюдении. Во избежание передозировки и нежелательных побочных эффектов в течение первых 2 лет лечения целесообразно проводить контрольное обследование через каждые 3 мес. Подобная тактика позволяет наладить психологический контакт с больными и своевременно корректировать назначаемое лечение. В последующие годы достаточно проводить контрольное обследование каждые 6– 12 месB [4].
Задержка полового созревания
325
Задержка полового созревания
ПРОГНОЗ
Прогноз фертильности у больных с конституциональной формой ЗПС благоприятный. При гипогонадотропном гипогонадизме фертильность можно временно восстановить с помощью экзогенного введения аналогов ЛГ и ФСГ (при вторичном гипогонадизме), аналогов ГнРГ в цирхоральном режиме (третичный гипогонадизм)B [31]. При гипергонадотропном гипогонадизме забеременеть могут только больные, принимающие адекватную заместительную гормональную терапию, путем переноса донорского эмбриона в полость матки и полноценного возмещения дефицита гормонов желтого тела. Прерывание терапии, как правило, приводит к самопроизвольному прерыванию беременностиB [13]. У 2–5% женщин с синдромом Тернера, имевших спонтанное половое созревание и менструации, возможны беременности, однако течение их нередко сопровождается угрозой прерывания в различных сроках гестации. Благоприятное течение беременности и роды у больных с синдромом Тернера редкое явление, чаще бывающее при рождении мальчиков.
Убольных с врожденными наследственными синдромами, сопровождающимися гипогонадотропным гипогонадизмом, прогноз зависит от своевременности и эффективности коррекции сопутствующих заболеваний органов и систем.
Убольных с гипергонадотропным гипогонадизмом, в частности с синдромом Тернера, не получивших в репродуктивном периоде заместительной гормональной терапии, чаще, чем в популяции, развиваются АГ, дислипидемия, ожирение, остеопороз, возникают психосоциальные проблемыA [7, 33].
Рекомендуемая литература
Гуркин Ю.А. Гинекология подростков. — СПб. : Фолиант, 2000. — С. 121– 148.
Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и патология. — М. : Колор Ит Студио, 2002. — С. 141–188.
Кулаков В.И., Уварова Е.В. Стандартные принципы обследования и лечения детей и подростков с гинекологическими заболеваниями и нарушениями полового развития. — М. : Триада-Х, 2004. — С. 42–43, 68–75.
Руководство по эндокринной гинекологии. — 3-е изд., стер. / под ред. Е.М. Вихляевой. — М. : МИА, 2002. — С. 251–274.
Полный список литературы к клинической рекомендации «Задержка полового созревания» размещен в сети Интернет по адресу: www.klinrek.ru.
326
МАТОЧНЫЕ КРОВОТЕЧЕНИЯ ПУБЕРТАТНОГО ПЕРИОДА
Маточные кровотечения пубертатного периода (МКПП) — патологические кровотечения, обусловленные отклонениями отторжения эндометрия у девочек-подростков с нарушенной циклической продукции половых стероидных гормонов с момента первой менструации до 18 летA [1].
МКБ-10: • N92.2 Обильные менструации в пубертатном периоде, в том числе: обильные кровотечения в начале менструального периода, пубертатная меноррагия, пубертатные кровотечения • N93.8 Другие уточненные аномальные кровотечения из матки и влагалища.
Эпидемиология
Частота маточных кровотечений пубертатного периода в структуре гинекологических заболеваний детского и юношеского возраста варьирует от 10 до 37,3%. Свыше 50% всех обращений девочек-подростков к гинекологу связано с маточными кровотечениями пубертатного периода. Почти 95% всех влагалищных кровотечений пубертатного периода обусловлено МКППA [1]. Наиболее часто маточные кровотечения возникают у девочек-подростков в течение первых 3 лет после менархеA [2].
Профилактика
Отсутствуют доказательные данные о профилактике маточных кровотечений пубертатного периода. В целях предупреждения развития заболевания целесообразно выделять группы девочек-подростков, имеющих риск длительного сохранения ановуляторных менструальных цикловA [3].
■Лица, менструации у которых появились в возрасте после 13 лет.
■Девочки, страдающих нарушениями питания (нервная или психогенная анорексия и булимия, резкое снижение массы тела).
■Подростки, подвергающиеся сильному психическому стрессу либо пережившие его.
■Девочки, профессионально занимающиеся спортом в течение первых лет с менархе.
Классификация
Официально принятой международной классификации маточных кровотечений пубертатного периода не разработано. При определении
Маточные кровотечения пубертатного периода
327
Маточные кровотечения пубертатного периода
типа маточного кровотечения у девочек-подростков, так же как у женщин репродуктивного возраста, учитывают клинические особенности маточных кровотечений (полименорея, метроррагия и менометроррагия)A [28].
■Меноррагией (гиперменореей) называют маточное кровотечение у больных с сохраненным ритмом менструаций, у которых продолжительность кровяных выделений превышает 7 сут, кровопотеря составляет более 80 мл и отмечают незначительное количество сгустков крови в обильных кровяных выделениях, появление гиповолемических расстройств в менструальные дни и наличие железодефицитной анемии средней и тяжелой степени.
■Полименорея — маточные кровотечения, возникающие на фоне регулярного укороченного менструального цикла (менее 21 сут).
■Метроррагия и менометроррагия — маточные кровотечения, не имеющие ритма, часто возникающие после промежутков олигоменореи и характеризующиеся периодическим усилением кровотечения на фоне скудных или умеренных кровяных выделенийA [4].
Этиология
Основной причиной маточных кровотечений пубертатного периода служит незрелость репродуктивной системы в возрасте, близком к менархе (до 3 лет). У девочек-подростков с маточными кровотечениями имеется дефект отрицательной обратной связи яичников и гипотала- мо-гипофизарной области ЦНС. Характерное для периода полового созревания увеличение уровня эстрогенов не приводит у них к уменьшению секреции ФСГ, что в свою очередь вызывает стимуляцию роста
иразвития сразу многих фолликулов. Сохранение более высокой, чем в норме, секреции ФСГ служит фактором, тормозящим выбор и развитие доминантного фолликула из множества одновременно созревающих полостных фолликулов. Отсутствие овуляции и последующей выработки прогестерона желтым телом приводит к постоянному влиянию эстрогенов на органы-мишени, в том числе на эндометрий. Когда пролиферирующий эндометрий переполняет полость матки, на отдельных участках возникают нарушения трофики с последующим локальным отторжением
икровотечением. Кровотечение поддерживается повышенным образованием простагландинов в длительно пролиферирующем эндометрии. Затянувшееся отсутствие овуляции и влияния прогестерона существенно повышает риск маточных кровотечений пубертатного периода, тогда как даже одной случайной овуляции бывает достаточно для временной стабилизации эндометрия и более полноценного его отторжения без кровотеченияB [5].
ДИАГНОСТИКА
Выделяют следующие критерии маточных кровотечений пубертатного периода.
328
■Продолжительность кровяных выделений из влагалища менее 2 или более 7 сут на фоне укорочения (менее 21–24 сут) или удлинения (более 35 сут) менструального циклаA [6].
■Кровопотеря более 80 мл или субъективно более выраженная по сравнению с обычными менструациямиA [6].
■Наличие межменструальных или посткоитальных кровяных выделенийA [6].
■Отсутствие структурной патологии эндометрияA [6].
■Подтверждение ановуляторного менструального цикла в период возникновения маточного кровотечения (концентрация прогестерона в венозной крови на 21–25-й день менструального цикла составляет менее 9,5 нмоль/л, монофазная базальная температура, отсутствие преовуляторного фолликула по данным эхографии)C [6].
Диагноз маточных кровотечений пубертатного периода ставят после исключения перечисленных ниже заболеванийA [7, 8, 30].
■Самопроизвольное прерывание беременности (у сексуально активных девушек).
■Заболевания матки (миома, полипы эндометрия, эндометриты, артериовенозные анастомозы, эндометриоз, наличие внутриматочного контрацептивного средства, крайне редко аденокарцинома и саркома матки).
■Патология влагалища и шейки матки (травма, инородное тело, неопластические процессы, экзофитные кондиломы, полипы, вагиниты).
■Болезни яичников (поликистозные яичники, преждевременное истощение, опухоли и опухолевидные образования).
■Заболевания крови [болезнь фон Виллебранда и дефицит других плазменных факторов гемостаза, болезнь Верльгофа (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура), тромбастения Глянцмана–Негели, Бернара–Сулье, Гоше, лейкемия, апластическая анемия, железодефицитная анемия]A [29].
■Эндокринные заболевания (гипотиреоз, гипертиреоз, болезнь Аддисона или Кушинга, гиперпролактинемия, постпубертатная форма врожденной гиперплазии коры надпочечников, опухоли надпочечников, синдром пустого турецкого седла, мозаичный вариант синдрома Тернера).
■Системные заболевания (болезни печени, хроническая почечная недостаточность, гиперспленизм).
■Ятрогенные причины — ошибки применения: несоблюдение режима дозирования и приема, необоснованное назначение препаратов, содержащих женские половые стероиды, и длительное применение в высоких дозах нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), дезагрегантов и антикоагулянтов, психотропных ЛС, антиконвульсантов и варфарина, химиотерапия.
Анамнез и физикальное обследование
■ Сбор анамнеза.
Маточные кровотечения пубертатного периода
329