Хохлов

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

парат – гибридным. Характер необходимых дополнительных исследований для гибридного лекарственного препарата приводится в соответствующих нормативных документах ЕАЭС [104] и ЕС [422].

Рис. 3. Схема жизненного цикла гибридного лекарственного препарата. Примечание: необходимость проведения и характер исследований определяется в каждом конкретном случае согласно требованиям законодательства

Наряду с препаратами местного действия (кроме фармацевтически эквивалентных растворов), под определение гибридного лекарственного препарата подпадают лекарственные препараты с модифицированным действующим веществом (измененной солью, эфиром и т.п.) и/или его дозировкой, если данная модификация использована впервые (т.е. в ситуации, когда отсутствуют данные о безопасности и эффективности измененного вещества, и необходимы дополнительные исследования). Например, препарат периндоприла аргинин (Престариум А) в таблетках 2, 5,5 и 10 мг (соответственно 1,6975, 3,395 и 6,790 мг в пересчете на периндоприл), регистрировался как гибридный препарат по отношению к референтному препарату периндоприла эрбумин (Престариум) в таблетках 2, 4 и 8 мг (соответственно 1,669, 3,338 и 6,676 мг в пересчете на периндоприл). При регистрации воспроизведенного препарата в лекарственной форме с модифицированным высвобождением вещества он будет рассматриваться как гибридный, если препарат оригинатора выпускается в традиционной лекарственной форме (с немедленным высвобождением). Расширение показаний к применению

21

Промышленная фармация. Путь создания продукта

у воспроизведенного препарата по сравнению с оригинальным потребует проведения клинических исследований, доказывающих эффективность и безопасность при заявленном показании, и, следовательно, подачи смешанного досье на гибридный препарат.

Жизненный цикл оригинальных биологических препаратов принципиально не отличается от такового у новых препаратов, полученных методами химического синтеза.

История биофармацевтической промышленности, основанная на ген- но-инженерных технологиях, началась в 1982 году, когда в США был разрешен к медицинскому применению генно-инженерный препарат инсулина «Хумулин» производства компании Элли Лили, США. За последние годы производство биологических генно-инженерных лекарственных препаратов стало наиболее быстро растущим сегментом мировой фармацевтическойотрасли.Однимизфакторов,влияющихнабурноеразвитиебиофармацевтической промышленности в последнее десятилетие, является прекращение действия патентов на целый ряд биологических «блокбастеров» и появлениенарынкеих«копий».Сокращенныйпроцессразработкииисследований аналогичных биологических препаратов (как и в случае воспроизведенных синтетических лекарственных препаратов) способствует увеличению конкуренцию в этом сегменте рынка, и, следовательно, улучшает доступность лекарственной терапии для населения.

Первым в Европе аналогичным биологическим препаратом стал препа- ратОмнитроппроизводствакомпанииСандоз(генно-инженерныйпрепарат соматотропина), разрешенный к медицинскому применению в 2006 году. СложныйпроцессегорегистрациивЕвропейскомсоюзе,включаясудебные споры, привел к изменению европейского законодательства в области лекарственных средств и появлению новой регуляторной процедуры, предназначенной для биоаналогов. В первый раз препарат Омнитроп был заявлен к регистрации в ЕС в 2001 году в соответствии с требованиями к воспроизведенным лекарственным препаратам (дженерикам), так как, по мнению компании-заявителя соответствовал этому определению, установленному в законодательстве.

Его регистрационное досье включало подробные библиографические данные и данные сравнительных исследований с препаратом генно-инже- нерного соматотропина Генотропином (производитель Пфайзер). Несмотря на положительное заключение Комитета по медицинским лекарственным препаратам (CHMP) Европейского Агентства по лекарственным средствам (2003 год), Европейская комиссия отказала в регистрации данного препарата, обосновав свой отказ в 2004 году (после юридических действий со стороны компании Сандоз) тем, что требования к содержанию регистрационного досье на воспроизведенные лекарственные препараты не могут быть применены к Омнитропу, при этом была определена необходимость представления результатов сравнительных исследований заявляемых к регистрации биоаналогов с препаратом сравнения. В 2003 году была издана

22

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

Директива 2003/63/EC, определяющая требования к объему данных в регистрационном досье на аналогичные биологические препараты (дополнения в Приложение к Директиве 2001/83/ЕС (раздел 4, часть II), в 2004 году – Директивой 2004/27/EC приведено развернутое определение таких препаратов и постулировано их отличие от «обычных» дженериков, при этом аналогичные биологические препараты включены в статью 10 Директивы 2001/83/ЕС, определяющую условия, при которых объем информации в регистрационном досье может быть сокращен. И в этом же году Комитетом по медицинским лекарственным препаратам было издано основное (концептуальное) руководство по аналогичным (подобным) биологическим препаратамCHMP/437/04(вступиловдействиев2005году),определяющее основные принципы рассмотрения биологических препаратов, заявляемых к регистрации в качестве биоаналогов, а не в качестве новых (оригинальных) биологических препаратов.

Аналогичный (похожий, подобный) биологический препарат для меди-

цинского применения (similar biological medicinal product), как правило, не подпадает под общее определение воспроизведенного лекарственного препарата, вследствие различий с биологическим препаратом сравнения в исходных материалах или используемых технологических процессах.

Согласно терминологии законодательства РФ, ЕАЭС и ЕС, биологический лекарственный препарат – лекарственный препарат, действующее вещество которого произведено или выделено из биологического источника и для описания свойств и контроля качества которого, необходимо сочетание биологических и физико-химических методов анализа с оценкой производственного процесса и методов его контроля [106]. Биоаналогичный лекарственный препарат (биоаналог, биоподобный лекарственный препарат, биосимиляр) – биологический лекарственный препарат, который содержит версию действующего вещества, зарегистрированного биологического оригинального (референтного) препарата и для которого продемонстрировано сходство (подобие) на основе сравнительных исследований с референтным препаратомпопоказателямкачества,биологическойактивности,эффективности и безопасности.

При принятии решения о разработке именно биоаналога должны быть учтены следующие вопросы:

–наличие опыта выполнения сложных наукоемких лабораторных аналитических исследований, сложность используемой технологии, опыт проведения сложных клинических исследований, что необходимо для правильной интерпретации любых различий, выявляемых между разрабатываемым препаратом и препаратом сравнения;

–характеристики разрабатываемого биоаналога, которые позволят получить достоверные обоснованные данные о его «подобности»: сложность

иизученность структуры, других физико-химических и биологических характеристик, объем доступной информации о биологических эффектах, чувствительность имеющихся биологических «тест-системах», клиниче-

23

Промышленная фармация. Путь создания продукта

ских исследований и др. В настоящее время рассматриваемый поход наиболее применим к рекомбинантным белкам, низкомолекулярным гепаринам;

–путь введения, режим дозирования, показания к применению разрабатываемого препарата не должны отличаться от выбранного препарата сравнения;

–первичная структура биоаналога должна быть идентична структуре препарата сравнения, другие физико-химические и биологические параметры и показатели качества, доклинические и клинические характеристики могут быть близкими, но не идентичными.

Доказательства «подобности» биоаналога следует получать поэтапно: 1. Физико-химические и биологические параметры и показатели каче-

ства исследуемого препарата и препарата сравнения.

2. Доклинические сравнительные исследования in vitro и in vivo (в зави-

симости от препарата).

3.Исследования фармакокинетических параметров, и, если обоснованно, фармакодинамических параметров у людей.

4.Исследования терапевтической эффективности и безопасности. Биоподобные (биоаналоговые) лекарственные препараты имеют суще-

ственные отличия от воспроизведенных препаратов (Табл. 1), что сказывается на регуляторных требованиях и жизненном цикле биосимиляров.

Табл. 1. Основные отличия биоподобных и воспроизведенных лекарственных препаратов

24

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

Окончание таблицы 1

Стандартный подход в виде подтверждения биоэквивалентности воспроизведенного препарата оригинальному (референтному) лекарственному препарату с помощью исследований биодоступности, не достаточен для подтверждения подобия (сходства) биологических, в том числе, биотехнологических, препаратов вследствие их сложности. В связи с этим необходимо следовать подходу биоаналогичности (биоподобия), основанному на всесторонних исследованиях сопоставимости [111]. Это требует проведения полноценной программы доклинических исследований и клинических исследований биоподобного препарата (Рис. 4).

Рис. 4. Схема жизненного цикла биоподобного (биоаналогичного) лекарственного препарата

25

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Доклинические исследования разрабатываемого биоаналога должны проводиться постадийно: после оценки данных, полученных в исследованиях in vitro, принимается решение о целесообразности и объеме требуемых исследований in vivo. При проведении исследований in vitro должны использоваться чувствительные ортогональные методы исследования (с разными принципами определения). Исследования in vitro должны обеспечить оценку фармакологических и токсикологических параметров, известных для препарата сравнения и класса препаратов, к которым он относится. Объем и характер этих исследований должен обеспечить получение достоверныхданныхо«подобности»биоаналогаивыявитьвозможныеразличия. Так как in vitro исследования часто являются более специфичными и чувствительными для выявления различий между разрабатываемым биоаналогом и препаратом сравнения, чем исследования у лабораторных животных, они являются критичными в программе разработки препарата.

Решение о необходимости проведения доклинических исследований in vivo принимается на основании данных, полученных при сравнительных исследованияхкачестваразрабатываемогобиоаналогаспрепаратомсравнения, и данных, полученных в исследованиях in vitro, а также современного уровня научных знаний о классе препаратов, к которым относится биоаналог, и требованиях, приведенных в специализированных руководствах Европейского агентства по лекарственным средствам и ЕАЭС. При принятии решения о проведении исследований у лабораторных животных рассматриваются следующие вопросы:

-наличие у разрабатываемого биоаналога определенных параметров ка- чества,отсутствующихвпрепаратесравнения(например,новаяпост-транс- ляционная модификация структуры);

-значительные различия количественных показателей качества между разрабатываемым биоаналогом и препаратом сравнения;

-значимые различия в составе препаратов, например, использование в составе разрабатываемого биоаналога вспомогательных веществ, редко используемых в составе рекомбинантных белковых препаратов.

Еслисущественныхразличийвисследованияхin vitro иприоценкекачества выявлено не было, оценка полученных на предыдущих этапах данных не выявила необходимости проведения исследований in vivo и характеристики класса разрабатываемого продукта не требуют проведения таких исследований, то они могут не проводиться. Также исследования in vivo не проводятся, если отсутствует соответствующая биологическая модель. При планированииисследованийбиоаналогаулабораторныхживотныхдолжны применяться принципы минимального использования животных в эксперименте, известные как 3R подход.

При разработке биоаналогов всегда требуется проведение сравнительных клинических исследований, которые начинаются с проведения сравнительных фармакокинетических/фармакодинамических исследований, желательно, у группы здоровых добровольцев, а если это по ряду причин

26

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

невозможно – у пациентов. При отсутствии специальных критериев для биологических препаратов могут быть использованы критерии оценки, используемые при проведении исследований биоэквивалентности воспроизведенных синтетических лекарственных препаратов для приема внутрь. В определенных случаях допускается проведение оценки фармакокинетических параметров в ходе сравнительных клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность биоаналога.

Как правило, для доказательств терапевтической «подобности» биоаналога препарату сравнения, требуется проведение «подтверждающих» сравнительных клинических исследований. Однако, в определенных случаях, при достаточности данных фармакокинетических/фармакодинамических исследований (использованные в исследовании признанных (устоявшихся) критериев для оценки фармакодинамики, например, при оценке препаратов инсулина) для доказательства терапевтической «подобности», они могут не проводиться. Необходимо предусмотреть проведение в сравнительных клиническихисследованияхоценкибезопасностиииммуногенностибиоаналога. Если показания к применению препарата основаны на одном механизме действия, то допускается экстраполяция на биоаналог показаний к применению, одобренных для препарата сравнения, при наличии сравнительных данных о клинической эффективности только по одному показанию.

Приведенная краткая информация об установленных в ЕС требованиях к объему данных, которые должны содержаться в регистрационном досье на аналогичный биологический препарат, показывает, что рассматриваемая регуляторная процедура по своей детальности изучения заявленного к регистрации продукта является промежуточной: менее жесткой, чем регистрация оригинального лекарственного препарата и существенно жестче, чем регистрация воспроизведенного лекарственного препарата (синтетического дженерика). Требуемый объем данных предполагает, что результативной разработкой биоаналогов могут заниматься компании, имеющие достаточно мощное научное подразделение и возможности финансирования этих дорогостоящих исследований. Стоимость программы по разработке биоаналога составляет 70–250 миллионов долларов США, то есть около 6–21% от затрат по разработке нового оригинального лекарственного препарата.

Необходимо отметить существующие региональные особенности в характеристике биоподобных препаратов. Так, например, препараты инсулина и низкомолекулярного гепарина относятся в США к воспроизведенными, в товремякаквЕСиЕАЭСонирассматриваютсявкачествебиоаналогов[98].

1.3.2. Фармацевтическая разработка

Фармацевтическая разработка – комплекс исследований, направленных на создание лекарства соответствующего качества и разработку процесса его производства, чтобы постоянно выпускать продукцию с заданными характеристиками качества.

27

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Под качеством лекарственного препарата понимают его эффективность, безопасность и соответствие спецификации (характеристикам качества). Важно понимать, что качество препарата не может быть проконтролировановполноймеренаэтапефинальногоконтроля,следовательно,онодолжно быть заложено при разработке. Если на этапе разработки качество не заложено, то обеспечивать его при производстве бессмысленно.

Фармацевтическая разработка направлена на научное обоснование состава лекарственного препарата в данной лекарственной форме, производственного процесса и его контроля, выбора упаковочных материалов, а также на изучение физико-химических, биологических и микробиологических свойств лекарственного средства с использованием процесса управления рисками для качества.

Фармацевтическаяразработкабиоаналогадолжнаосуществлятьсявполном объеме в соответствии с соответствующими руководствами ICH, ЕвропейскогоАгентстваполекарственнымсредствам,ЕАЭС.Приэтомвотличие от общепринятой программы разработки воспроизведенного синтетического лекарственного препарата, объем сравнительных лабораторных исследований с препаратом сравнения будет существенного больше. В сравнительныхисследованияхдолжныбытьиспользованынесколькоразличныхсерий препарата сравнения. Выбираемые методы исследований должны быть ортогональны и обладать достаточной чувствительностью для установления не только «подобности», но и возможных различий (например, другие родственные вещества, атипичный профиль гликозилирования и т.д.). Например, оценку вторичной и третичной структуры моноклонального антитела, рекомендуется проводить несколькими методами: спектроскопией кругового дихроизма, дифференциальной сканирующей калориметрией, оценкой водородно-дейтериевого обмена и методом спектрометрии в инфракрасной области с Фурье-преобразованием. Должны быть использованы различные по принципу методы. Любые выявленные различия в оцениваемых характеристиках и показателях качества должны быть изучены и обоснованы в отношении их влияния на эффективность и безопасность препарата. Критерии приемлемости, устанавливаемые для сравнительных лабораторных аналитических исследований должны рассматриваться отдельно от норм, устанавливаемых в спецификации.

1.3.3. Опытно-промышленная отработка процесса

Следующим этапом после разработки состава и технологии получения лекарственного препарата и её апробации в лаборатории является опытно-промышленная отработка процесса. Главной задачей во время отработки является разработка оптимального технологического процесса производства, его масштабирование и отработка всех технико-экономи- ческих данных, необходимых для проектирования производства лекарственного препарата заданной мощности и переноса (трансфера) технологии.

28

Глава 1. Теоретические основы создания лекарственного средства

Опытно-промышленная отработка дает возможность получить дополнительные знания технологического процесса производства лекарственного препарата, которые могут быть использованы в виде корректировок и изменений разработанного в лаборатории технологического процесса. На данном этапе отрабатываются все стадии технологического процесса, изготавливаются опытные серии лекарственного препарата в условиях, максимально приближенных к промышленным, но отличающихся, как правило, меньшими объемами серии. Опытно-промышленная отработка позволяет снизить суммарные затраты времени и финансово-материальных средств на цикл от исследования до промышленного производства.

В основе опытно-промышленной отработки является постепенное увеличение объема серии выпускаемой продукции, которое обычно называют «масштабирование» или «масштабирование с увеличением». Этот же процесс является важной частью переноса (трансфера) технологии производства фармацевтической продукции из исследовательской лаборатории в производственный цех.

Изменение масштабов производства при переносе технологического процесса из исследовательской лаборатории или опытного производства в производственный цех зачастую вызывает ряд проблем. Основной причиной их появления является использование разного производственного оборудования в исследовательской лаборатории и производственном цехе [136].

Кроме того, при масштабировании нельзя просто увеличить в несколько раз исходные продукты, параметры технологического процесса и просто заменить технологическое оборудование на более объемное и производительное. Так, например, при увеличении в несколько раз по сравнению с лабораторной технологией массы компонентов таблеточной массы мы можем столкнуться с необходимостью изменения параметров процессов перемешивания, грануляции и даже таблетирования. Поэтому необходимо постепенное увеличение серий производимой продукции с изучением изменяемых параметров процессов.

Выделяют три последовательные основные фазы масштабирования, каждая из которых имеет свои задачи и свое обоснование:

−Лабораторнаяфаза–стадия,накоторойвлабораторныхусловияхпро- водятся научные исследования по разработке технологического процесса получения готового лекарственного средства. Кроме того, на этой стадии, как правило, нарабатываются опытные образцы для биологических и первых фаз клинических исследований. Объем серий лекарственного препарата на лабораторной фазе масштабирования чаще всего составляет от 1/1000 до 1/100 от промышленного масштаба.

−Пилотная фаза или опытно-промышленная отработка – используется для наработки серий для клинических исследований. На данной стадии используются процессы и параметры, моделирующие и воспроизводящие промышленный масштаб. Обычно пилотный масштаб составляет 1/10 промышленной серии.

29

Промышленная фармация. Путь создания продукта

Промышленная фаза – стадия, на которой процесс масштабируется до окончательного промышленного масштаба [21].

Впроцессе масштабирования окончательный состав лекарственного средства и технология его получения могут измениться по сравнению с начальным (лабораторным) составом.

Окончанием лабораторной апробации является разработка лабораторного регламента – технологического документа, завершающего научные исследования в лабораторных условиях при разработке метода производства лекарственного средства. Лабораторный регламент в дальнейшем может использоваться:

−при проектировании и эксплуатации опытно-промышленной оборудования;

−при отработке новой технологии производства.

Врезультате опытно-промышленной отработки формируется опыт- но-промышленный регламент, который должен содержать все те же разделы, что и промышленный регламент. Содержание разделов формируется на базе лабораторного регламента и материалов научных исследований и экспериментальных работ.

Опытно-промышленный регламент используется:

−для изготовления и испытания опытных партий новой продукции;

−для получения готового продукта в полупроизводственных условиях;

−для отработки качественных показателей новой продукции, вводимых

внормативную документацию;

−при составлении данных для проектирования промышленного производства новой продукции.

Промежуточным регламентом между опытно-промышленным и технологическим, который в свою очередь является документом промышленного производства, является пусковой регламент.

Пусковой (или временный) регламент – технологический документ, на основании которого осуществляют ввод в эксплуатацию и освоение вновь созданного промышленного производства лекарственного средства. Пусковой регламент составляют на основе опытно-промышленного регламента и проектной документации на производство этой продукции, а также на основедействующихпроизводств,втехнологиюкоторыхвносятсяпринципиальные изменения.

На промышленной фазе разрабатывается промышленный регламент – документ действующего серийного производства лекарственные средства. Промышленный регламент составляют на основе пускового регламента, после внесения в него изменений и дополнений, принятых при освоении производства.

1.3.4. Перенос технологии

Перенос или, как его еще называют, трансфер технологии производства лекарственного средства – это логичная, контролируемая и задокументиро-

30