Лечение сахарного диабета 1 типа
.pdfМИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГУ ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН
Лечение сахарного диабета 1 типа
Пособие для врачей
Под редакцией директора ЭНЦ РАМН Академика РАМН профессора И. И. Дедова
Москва
2003
2 |
Лечение сахарного диабета 1 типа |
Авторы-составители – сотрудники отделения впервые выявленного сахарного диабета ЭНЦ РАМН:
Зав. отделением, д-р. мед. наук, профессор Смирнова О. М. Вед. научный сотрудник, канд. мед. наук, доцент Никонова Т. В.
В пособии отражены современные взгляды на терапию сахарного диабета 1 типа.
Предназначено для диабетологов, эндокринологов, терапевтов, врачей других специальностей, преподавателей кафедр медицинских институтов России.
Пособие для врачей |
3 |
Оглавление
Предисловие |
4 |
Морфология и физиология поджелудочной железы |
5 |
Обмен глюкозы у здорового человека |
8 |
Сахарный диабет |
9 |
Обучение больных сахарным диабетом 1 типа |
16 |
Питание больных сахарным диабетом 1 типа |
17 |
Инсулинотерапия. Историческая справка |
20 |
Первый препарат инсулина |
21 |
Начало применения инсулина |
21 |
Краткая история диабетологии |
23 |
Инсулин |
26 |
Препараты инсулина |
27 |
Виды препаратов инсулина и пути их производства |
29 |
Вещества, добавляемые к инсулину |
34 |
Концентрации инсулина |
36 |
Препараты инсулина различной длительности действия |
37 |
Стратегия инсулинотерапии |
39 |
Режимы инсулинотерапии |
40 |
Осложнения инсулинотерапии |
48 |
Аналоги инсулина |
55 |
Новые фармацевтические формы инсулина |
65 |
Перспективы генной терапии |
67 |
Трансплантация поджелудочной железы, островных клеток |
70 |
Литература |
72 |
4 |
Лечение сахарного диабета 1 типа |
Предисловие
Сахарный диабет является важнейшей медико-социальной проблемой во всем мире. Это объясняется его широким распространением, тяжестью поздних осложнений, дороговизной средств диагностики и лечения, которые необходимы больным в течение всей жизни.
За два последних десятилетия в диабетологии произошли существенные изменения во взглядах на патогенез разных типов этого заболевания. Современные представления базируются на новых клинических и научных данных, которые были получены в результате фундаментальных исследований в области иммунологии, иммуногенетики, молекулярной биологии, биохимии. Это послужило поводом для пересмотра международной классификации сахарного диабета, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ в 1980 г. Новый вариант классификации, в отличие от предшествующего, называется этиологической классификацией сахарного диабета. При этом выделяются 4 клинические типа сахарного диабета: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, другие типы (при генетических дефектах бета-клетки, эндокринопатиях, инфекциях, болезнях поджелудочной железы и др.) и гестационный диабет (диабет беременных). Новая классификация пока не является общепринятой и носит рекомендательный характер. Вместе с тем, необходимость пересмотра старой классификации обусловлена в первую очередь появлением новых данных о гетерогенности сахарного диабета, а это требует особых дифференцированных подходов в диагностике и лечении заболевания.
Начало практического применения инсулина около 80 лет тому назад остается одним из немногих событий, значение которых не оспаривается и современной медициной. В январе 1922 года "одним ударом" удалось одержать победу над прежде безнадежной судьбой молодых больных сахарным диабетом. С тех пор многие миллионы нуждающихся в инсулине больных во всем мире были спасены от смерти от диабетической комы.
Рисунок 1. 1921 год – Ф. Бантинг и Ч. Бест
(Университет Торонто) – открытие инсулина
Пособие для врачей |
5 |
МОРФОЛОГИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Поджелудочная железа – непарный орган, расположенный ретроперитонеально и секретирующий пищеварительные ферменты (экзокринная часть) и различные гормоны (эндокринная часть). Эндокринная часть поджелудочной железы представлена островками Лангерганса.
Полю Лангергансу было всего 22 года, когда он описал небольшие тельца в поджелудочной железе в своих тезисах, опубликованных в Берлине в 1869. У него не было причины радоваться своему открытию, поскольку никто не обратил внимания на его описание. Более того, он вскоре покинул Германию и уехал на Мадейру, чтобы лечиться от туберкулеза, где умер в возрасте 41 года.
Панкреатические островки диффузно распределены в экзокринной паренхиме поджелудочной железы, составляют 1-1,5 % от общего объема и имеют диаметр от 50 до 400 мкм (диаметр большей части островков 200 мкм). В поджелудочной железе взрослого человека насчитывается от 240-360 тыс. до 2 млн. островков.
В эмбриогенезе поджелудочная железа развивается из двух выпячиваний двенадцатиперстной кишки: из одного образуется головка, а из другого – тело и хвост поджелудочной железы. Образование островков в поджелудочной железе крысы происходит на 10-й день, а на 11-й день в них уже определяется инсулин, уровень которого остается сравнительно стабильным в период с 12-го по 14-й день беременности, а затем (14-20-й день) количество инсулина резко увеличивается. На 11-й день развития выявляется также глюкагон, и его уровень в несколько десятков раз превышает уровень инсулина.
Эндокринная и экзокринная ткани поджелудочной железы развиваются из эмбрионального панкреатического эпителия. Механизмы, осуществляющие дифференцировку этой ткани на ацинозную и островкую, полностью не изучены. Из мезенхимальной ткани был выделен фактор, который стимулирует ДНК, РНК и синтез белка в панкреатическом эпителии эмбриона и, по-види- мому, осуществляет контроль за пролиферацией и дифференцировкой панкреатического эпителия в ацинозную ткань и β-клетки.
Считается, что эндокринные клетки развиваются из протоков поджелудочной железы, которые имеют эндодермальное происхождение. Однако некоторые исследователи полагают, что островки поджелудочной железы и хромаффинные клетки желудочно-кишечного тракта являются производными нерв-
6 |
Лечение сахарного диабета 1 типа |
ного гребешка, которые на ранних стадиях развития мигрировали в передний отрезок кишечной трубки.
Островки поджелудочной железы обильно снабжаются кровью капиллярами, которые образуют синусоидную сеть. Среди нервных волокон, выявляемых в островках, идентифицированы как холинергические, так и адренергические нервные элементы. Стимуляция симпатической нервной системы угнетает секрецию инсулина, а парасимпатической – усиливает секрецию инсулина.
Клетки островков содержат секреторные гранулы, которые окружены мембранами. Митохондрии островковых клеток по сравнению с митохондриями ацинозных клеток относительно невелики. Комплекс Гольджи располагается около ядра, шероховатая эндоплазматическая сеть и полисомы разбросаны по всей цитоплазме, имеется относительно немного лизосом и четко выявляется тубулярно-микроворсинчатая система, имеющая важное значение в процессах высвобождения гормона из клетки.
Островки Лангерганса представлены следующими типами клеток: α, β, γ, δ, ϕ, или PP. α-клетки составляют 20-25% клеточного состава островков и являются местом образования глюкагона. У человека и морской свинки они располагаются почти равномерно во всей площади островка. Основное количество (75-80%) клеток островка составляют β-клетки, которые служат местом синтеза и депони-
Рисунок 2. Синтез инсулина в организме человека
Пособие для врачей |
7 |
|||||||||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Рисунок 3. Модель биосинтеза инсулина
рования инсулина. (рис. 2, 3). Эти клетки содержат прямоугольные гранулы, имеющие кристаллический матрикс, окруженный аморфным материалом.
δ-клетки являются местом образования соматостатина. При электронной микроскопии поджелудочной железы человека в них видны большие круглые секреторные гранулы, которые отличаются от гранул α- и β-клеток.
При электронной микроскопии выявляется разновидность δ-клеток, которые содержат гранулы меньшего размера и получили название G-клеток. Считается, что они служат местом образования гастрина и не содержат секреторных гранул, в их цитоплазме содержатся эндоплазматическая сеть и митохондрии. Кроме того, в островках поджелудочной железы выявляются так называ-
8 |
Лечение сахарного диабета 1 типа |
емые Е-клетки, содержащие относительно большие непостоянной формы гранулы, которые при исследованиях с использованием электронной микроскопии четко отличаются от секреторных гранул α-, β- и δ-клеток.
В островках поджелудочной железы собак выявляются F-клетки, секреторные гранулы которых имеют различную форму – от округлой до почковидной
иотличаются от секреторных гранул описанных выше клеток.
Спомощью электронномикроскопической и иммуноцитохимической методик было показано, что F-клетки являются местом секреции панкреатического полипептида – антагониста холецистокинина. F-клетки, или РР-клетки,
островков поджелудочной железы человека содержат гранулы меньших размеров, чем гранулы α-, β- и δ-клеток. Эти клетки локализуются по периферии островков Лангерганса, а также выявляются среди экзокринных и эпителиаль-
ных клеток протоков поджелудочной железы.
Таким образом, помимо основных 4 типов α-, β- и δ- и РР-клеток в островках поджелудочной железы выявляются клетки, содержащие гастрин, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП), тиролиберин, соматолиберин. Число этих клеток в островке незначительно, однако при определенных состояниях они могут служить источником образования аденом, секретирующих в избытке перечисленные гормоны. Это приводит к развитию соответствующей характерной патологии (синдром Золлингера-Эллисона, синдром панкреатической холеры, или синдром Вернера-Моррисона, акромегалия).
ОБМЕН ГЛЮКОЗЫ У ЗДОРОВОГО ЧЕЛОВЕКА
Сложный механизм регуляции поддерживает уровень глюкозы в крови у здорового человека в пределах от 50 до 150 мг% (2,7-8,3 ммоль/л). Не только в покое, но и в крайних физиологических условиях, сопровождающихся высокой потребностью в глюкозе (интенсивная физическая активность, длительное голодание или тяжелые заболевания), тонкое взаимодействие инсулина и глюкагона на печеночном уровне, контролируемое центральными и периферическими нервными механизмами, гормональными и пептидергическими импульсами, обеспечивает достаточное поступление субстрата (глюкозы), прежде всего, в головной мозг. Нейроглюкопения, угрожающая потерей сознания, может быть предотвращена только при содержании глюкозы в артериальной крови не менее 50 мг% (2,7 ммоль/л).
Пособие для врачей |
9 |
В состоянии покоя печень образует примерно 10 г глюкозы в час, при этом 65-75% этого количества – глюкагонзависимо. Головной мозг утилизирует около 6 г глюкозы в час независимо от инсулина. Если утилизация глюкозы периферическими тканями превышает 4 г в час, то продукция глюкозы печенью благодаря усилению гликогенолиза и глюконеогенеза повышается, чтобы обеспечить головной мозг достаточным количеством глюкозы. Зависимость центральной нервной системы от функции глюкозорегуляторной системы проявляется в централизации кровообращения, например, при геморрагическом шоке, когда вполовину сниженный церебральный кровоток может быть компенсирован лишь повышением содержания глюкозы в артериальной крови в два раза.
Однако и слишком высокие цифры глюкозы крови, сохраняющиеся длительное время, могут отрицательно повлиять на организм. Стойкая гипергликемия ведет к гликозилированию белков, одним из примеров которых является гликированный (старое номенклатурное название – гликозилированный) гемоглобин (НbА1). Изменение структуры и функции вследствие гликозилирования может наблюдаться не только у молекулы гемоглобина, но и ферментов, рецепторов, структурных белков мембран транспортных молекул, ДНК, липопротеинов, коллагена. Так, например, возникновение катаракты объясняется гликозилированием белков хрусталика глаза.
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Сахарный диабет – это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается с повреждением, дисфункцией и развитием недостаточности и различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. (Определение ВОЗ 1999 г.)
В развитии диабета участвуют несколько патогенетических процессов: от аутоиммунного повреждения β-клеток поджелудочной железы с развитием в последующем абсолютного дефицита инсулина до нарушений, вызывающих развитие периферической резистентности к действию инсулина. Основой нарушений метаболизма углеводов, жиров и белков при диабете является недостаточность действия инсулина в тканях-мишенях. Недостаток действия инсу-