med_genetika

При стертой форме симптомы появляются в препубертатном и пубертатном возрасте. У девочек отмечают некоторое ускорение физического развития и «костного возраста», умеренно выраженную вирилизацию: гирсутизм, увеличение мышечной массы, преждевременное адренархе, нарушение менструального цикла, в детородном возрасте – бесплодие. У мальчиков эта форма заболевания протекает практически бессимптомно, но может приводить к олигоспермии и бесплодию.

Недостаточность 11-гидроксилазы. Патогенез

11-гидроксилаза также участвует в синтезе глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Промежуточные продукты стероидогенеза, накапливающиеся в результате ферментного блока (11-дезоксикортикостерон, в меньшей степени – 11дезоксикортизол), обладают минералокортикоидной активностью. Это приводит к задержке натрия, воды и, следовательно, артериальной гипертензии.

Клиника

Отмечают признаки внутриутробно начавшейся гиперандрогении. Наблюдается хроническая надпочечниковая недостаточность в сочетании с гипертензией, резистентной к гипотензивным препаратам, поэтому форма называется гипертензионной. На 1-м году жизни могут быть кризы острой надпочечниковой недостаточности. Клинически сходна с сольтеряющей формой.

Общепринятых эффективных способов лечения адреногенитального синдрома на сегодняшний день не существует. Лечение простой вирильной формы проводят глюкокортикоидами. Терапия сольтеряющей формы обычно начинается в состоянии острой надпочечниковой недостаточности в условиях реанимации. При стрессовых ситуациях дозу глюкокортикоидов повышают в 1,5-5 раз. Девочкам проводят оперативную коррекцию наружных гениталий в 3-4-летнем возрасте.

Прогноз

При простой вирильной форме заболевания прогноз для жизни благоприятный, а в случае раннего начала лечения – и для нормального роста и полового развития.

При гипертензионной форме может наступить смерть в результате кровоизлияния в мозг, почечной недостаточности.

Всегда серьезен прогноз у детей с сольтеряющей формой (летальность около 10%). Он улучшается, если ребенок благодаря правильному лечению доживет до 1 года.

3.4 Муковисцидоз (Cistic Fibrosis) – аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой встречаемости. Термин происходит от латинских слов «mucus»- слизь, слизистый и «viscidis» - липкий. Популяционная частота муковисцидоза в странах Европы и Северной Америке составляет 1:2000-4000 новорожденных, в России – 1:12000. Частота встречаемости гетерозиготных

61

носителей гена муковисцидоза равняется 5%. Если оба родителя - гетерозиготные носители аномального гена, то риск рождения больного ребенка составляет 25% при каждой последующей беременности («риск не имеет памяти»). У носителей аномального гена обычно не выявляется никаких симптомов заболевания.

Прогредиентный характер течения болезни с последующим летальным исходом или инвалидизацией значительной части больных придают этой патологии социальное значение.

Патогенез

Воснове патогенеза лежит системное поражение экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз.

Причиной развития заболевания является мутация в гене МВТР, локализованного в длинном плече 7 хромосомы (7g 31-32). Ген муковисцидоза был обнаружен в 1989 году Kommens I.et al., затем была расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Ген муковисцидоза детерминирует синтез белка – трансмембранного регулятора проводимости для хлора и натрия. Он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка трансмембранного регулятора муковисцидоза. В результате отсутствия данного генопродукта нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Происходит избыточное выведение хлоридов и образование густой вязкой слизи в протоках экзокринных желез, бронхах, кишечнике, в канальцах семенников. Недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.

Внастоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них встречаются с частотой более 1 % в странах Западной Европы. Наиболее распространенной является мутация F508, которая связана с появлением первых клинических признаков в раннем возрасте и развитием панкреатической недостаточности.

Белок-регулятор состоит из регуляторного R-домена с большим числом сериновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А, осуществляющей фосфорилирование этого белка. Специальные исследования показали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ и АТФ. В связи с неспособностью патологического белка активно выполнять роль хлорного канала в апикальной части мембраны клетки, ионы хлора накапливаются внутри нее. В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, выполняющих роль

62

своеобразного насоса. Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента. Следствием является сгущение секретов желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.

Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных наблюдается кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция – воспаление – чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становится фоном для повторных респираторных заболеваний: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

По данным Н.И.Капранова и С.В.Рачинского, у больных муковисцидозом нарушен гуморальный иммунитет (снижен уровень Ig A), снижен противовирусный иммунитет, образование интерферона, количество макрофагов и их функция («спящие макрофаги»), фагоцитарная активность лейкоцитов и особенно их микробоцидное действие. Огромное количество нейтрофильной эластазы у больных муковисцидозом подавляет действие антипротеаз, позволяет им непосредственно и постоянно разрушать как эпителий, так и структурные элементы каркаса бронхиального дерева, что, в свою очередь, усугубляет нарушенную мукоцилиарную функцию и способствует образованию бронхоэктазий.

Патоморфологические изменения при муковисцидозе очень выражены также в поджелудочной железе, кишечнике, печени, репродуктивной системе.

Поражение поджелудочной железы обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью, к концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями. Эндокринные элементы долгое время остаются сохранными, однако у старших больных вся ткань железы постепенно замещается фиброзной тканью, что нередко приводит к сахарному диабету (2-8 % больных старше 10 лет). Панкреатическая недостаточность в виде нарушения ассимиляции жира и стеатореи той или иной степени наблюдается у 85-90% больных.

Помимо изменений в поджелудочной железе наблюдаются нарушения деятельности других пищеварительных органов, которые также поражаются уже внутриутробно. Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в результате высокой концентрации белка в меконии приводит у части

63

новорожденных к мекониальному илеусу и к эпизодам кишечной обструкции в старшем возрасте. При гистологическом исследовании обнаруживают расширенные и заполненные слизью кишечные крипты, но структура кишечных ворсинок и эпителия не нарушена. Со стороны гепатобилиарной системы наблюдаются изменения в виде фокального или мультилобулярного билиарного цирроза. Поражение печени и желчных путей клинически может быть выявлено у новорожденных и проявляться затяжной холестатической желтухой, связанной с «синдромом сгущения желчи», гепатоспленомегалией, у ряда больных – декомпенсированным циррозом печени, портальной гипертензией, желчнокаменной болезнью.

В слюнных железах определяют кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.

Секрет потовых желез у больных характеризуется повышенными концентрациями натрия и хлора: содержание соли превышает нормальные показатели примерно в 5 раз.

Изменения в урогенитальном тракте могут возникать во внутриутробном периоде и характеризуются обструкцией выводящих протоков плотным секретом. Особенно это выражено у мальчиков, у них отмечаются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков. Клинически эти изменения проявляются азооспермией и стерильностью у мужчин. У большинства женщин, больных муковисцидозом, также наблюдается снижение фертильности, так как повышенная вязкость отделяемого цервикального канала матки затрудняет миграцию сперматозоидов. Однако у многих женщин, страдающих муковисцидозом, сохраняется репродуктивная функция.

Клиническая картина

Выделяют четыре основные клинические формы заболевания.

1.Мекониальный илеус новорожденных. Примерно у 20% новорожденных к моменту рождения кишечник ребенка заполнен густым вязким меконием. Возникает полная кишечная непроходимость, требующая оперативного лечения. Стенка чрезмерно расширенной кишки может разорваться и привести к мекониальному перитониту. (1%)

2.Кишечная форма выявляется в раннем детском возрасте. Кишечные проявления связаны с нарушением активности ферментов поджелудочной железы вследствие закупорки ее протоков слизью и густым секретом. В результате панкреатические ферменты, которые продолжают вырабатываться в ацинусах в обычном количестве, не достигают двенадцатиперстной кишки. Накопление активных ферментов приводит к аутолизу ткани поджелудочной железы. На более отдаленных стадиях процесса тело поджелудочной железы представляет собой скопление кист и фиброзной ткани (кистофиброз). Следствием разрушения поджелудочной железы становится нарушение процессов переваривания и всасывания в тонком кишечнике жиров и белков. Гнилостные процессы в кишечнике приводят к вздутию живота, появлению обильного жирного стула с резким запахом, у некоторых больных отмечается

64

выпадение прямой кишки, билиарный цирроз печени. Характерна выраженная гипотрофия, несмотря на хороший аппетит (5%).

3.Бронхо-легочная форма выявляется в раннем детском возрасте после перенесенной острой респираторной инфекции и обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхах. Обструктивный синдром осложняется присоединением вторичной инфекции. В результате инфицирования неподвижной и вязкой слизи патогенной микрофлорой развивается гнойное воспаление, слизистый секрет замещается гнойным. Формируется порочный круг: обструкция – инфекция – воспаление – деструкция. Наиболее распространенными микроорганизмами, которые инфицируют респираторный тракт, являются палочка инфлюэнции, золотистый стафилококк, синегнойная палочка. Заболевание протекает в форме гнойно-обструктивных бронхитов, тяжелых пневмоний, наблюдаются бронхоэктазы, эмфизема, абсцессы, далее развивается гипоксемия, легочная гипертензия и формируется легочное сердце. Дети погибают от дыхательной и сердечной недостаточности (15-20%).

4.Смешанная (легочно-кишечная) форма встречается чаще других, сочетает в себе симптомы со стороны легких и кишечника, дает полиморфную клиническую картину: от стертых до тяжелых форм (75-80%).

У большинства пациентов первые симптомы муковисцидоза выявляются уже на первом году жизни, хотя известны случаи и более позднего развития заболевания. Симптоматика в значительной степени зависит от типа мутации. Муковисцидоз относится к полиорганным заболеваниям, при которых могут иметь место такие поздние осложнения как сахарный диабет и тяжелая печеночная патология.

Диагностика муковисцидоза основана на клинических симптомах,

результатах биохимических исследований и ДНК-диагностике.

5.Потовая проба (Метод Гибсона-Кука). С помощью слабого электрического тока проводят ионофорез пилокарпином, который стимулирует потоотделение. Собранный пот взвешивается и затем в нем определяется концентрация натрия и хлора.

6.Генетическое тестирование включает ДНК-диагностику 10 наиболее часто встречающихся мутаций.

7.Неонатальная диагностика заключается в определении концентрации иммунореактивного трипсина в крови новорожденных. У больных он превышает норму в 5-10 раз.

8.Тесты на недостаточность функции поджелудочной железы: содержание жиров в стуле, определение эластазы-1 в стуле и др.

9.Исследование функции внешнего дыхания: пиковая скорость выдоха, ЖЕЛ, объем фиксированного выдоха и т.п.

10.Пренатальная диагностика муковисцидоза.

65

Своевременная диагностика муковисцидоза существенно улучшает прогноз, так как дает возможность раннего проведения диетотерапии, лечения муколитиками, антибактериальными препаратами и др. Лечение муковисцидоза представляет трудную задачу и требует моральных и физических сил, а также времени и материальных затрат.

Терапия муковисцидоза в значительной мере носит симптоматический характер и включает в себя четыре основные задачи:

1)очищение бронхиального дерева от вязкой гнойной мокроты;

2)борьба с бактериальной инфекцией дыхательных путей;

3)поддержание хорошего нутритивного статуса;

4)психоэмоциональная адаптация.

Лечебные мероприятия также включают витаминотерапию, ферментотерапию препаратами поджелудочной железы, лечение осложнений, а также лечебную физкультуру.

Прогноз

Благодаря ранней диагностике и постоянному совершенствованию лечебнореабилитационных мероприятий средняя продолжительность жизни этих больных в странах Запада увеличилась с 15 лет в 1970 году до 31 года в 1992 году, тогда как в России она составляет около 16 лет (по данным Республиканского Центра муковисцидоза).

3.5 Синдром Марфана – аутосомно-доминантное заболевание, системное расстройство соединительной ткани с высокой степенью клинической изменчивости. Описана Marfan в 1896 гду. Популяционная частота – 1: 10-15 тысяч новорожденных. Этнических и половых различий не выявляется. Примерно 75% больных имеют больного родителя, у 25% мутация возникала de novo. При наличии больного родителя риск рождения больного ребенка составляет 50%. Пренатальная диагностика показана при компрометации родителей. Ген заболевания (FBN1) локализован в 15g21.1, он кодирует белок соединительной ткани фибриллин 1, который входит в состав микрофибрилл. Ген FBN1 имеет большой размер (65 экзонов) и широкий спектр мутирования (описано более 200 мутаций).

Патогенез

Дефицит фибриллина приводит к гиперрастяжимости плотной соединительной ткани. Поэтому при синдроме Марфана наблюдается клинический полиморфизм и по тяжести поражения, и по степени вовлеченности в процесс систем организма. Спектр фенотипических проявлений, связанных с мутациями в гене FBN1, необычайно широк и проявляется полиорганно. Основные проявления затрагивают глаза, опорнодвигательную и сердечно-сосудистую системы. Близорукость – самое частое проявление синдрома (наблюдается у 60% носителей мутантного гена). Лица с синдромом Марфана имеют увеличенный риск отслойки сетчатки, развития глаукомы. Скелетная система характеризуется чрезмерно быстрым ростом костной ткани в сочетании с общей слабостью. Конечности непропорционально

66

длинны, быстрый рост ребер формирует килевидную грудь. Часто встречается сколиоз разной степени выраженности. Главные проблемы и источник инвалидности и смертности больных связан с патологией сердечно-сосудистой системы. Обычно это расширение аорты, пролабирование митрального клапана, обратный ток крови, аневризма проксимального отдела легочной артерии. Пролапс митрального клапана и обратный заброс крови может привести к остановке сердца в раннем детстве. Аневризма аорты обычно имеет тенденцию к прогрессированию, расслоению и разрыву. Гистологическое исследование показывает фрагментацию и снижение количества эластина в стенке аорты, накопление аморфных компонентов межклеточного матрикса. Если аневризма поддается коррекции, то продолжительность жизни больных не отличается от популяционной. Нередко имеются бедренные, паховые и диафрагмальные грыжи, гипоплазия мышц и подкожной клетчатки, мышечная гипотония, нефроптоз, эмфизема легких.

Клиническая картина.

Синдром Марфана подразделяют на два типа: астенический, преимущественно детский, и неастенический. Наиболее часто отмечают дефицит массы тела. Большинство детей опережают своих сверстников по длине тела. Рост больных обычно выше среднего. Длина среднего пальца кисти (скрининг-тест на синдром Марфана) 10 см и более, размах рук превышает длину тела не менее чем на 5 см. Скелетные симптомы развиваются в детстве и прогрессируют в периоды быстрого роста организма. Это может быть: чрезмерно быстрый рост костей в сочетании с тотальной слабостью мышц, конечности непропорционально длинны, быстрый рост ребер выдвигает грудину, в связи с этим обнаруживается измененная форма грудной клетки: воронкообразная («грудь сапожника») или килевидная грудь. Наблюдается сколиоз или кифосколиоз, требующий ортопедической или хирургической коррекции, «крыловидные» лопатки, плоскостопие, глубокая вертлужная впадина, вальгусная деформация нижних конечностей. Одним из главных симптомов является арахнодактилия. Лицевые особенности включают в себя длинное и узкое лицо, «птичье» выражение лица, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, крупный нос, плоские кости щеки, микрогнатию, неправильный прикус и рост зубов. Практически у всех детей с данным синдромом определяют высокое небо.

Состояние кожи у детей с синдромом Марфана характеризуется повышенной растяжимостью, сухостью, наличием мраморного рисунка или пигментных пятен, продольными или поперечными белыми линиями.

У ряда детей обнаруживают гипермобильность суставов.

Со стороны глаз нередко отмечают миопию, вывих и подвывих хрусталика (вследствие слабости цинновой связки) и сочетающиеся, как правило, с миопией или гиперметропией высокой степени.

67

Одно из частых проявлений – изменение сердечно-сосудистой системы (расширение аорты, пролабирование митрального клапана, нарушение проведения возбуждения по правой ножке пучка Гиса).

Втесной связи с изменениями сердца и сосудов находится патология бронхолегочной системы (спонтанный пневмоторакс, легочная эмфизема, инфаркт легкого).

Сведения, касающиеся ЦНС при синдроме Марфана, довольно противоречивы. До 20-25% больных с синдромом Марфана имеют сниженное интеллектуальное развитие, у половины детей выявляют нарушения эмоционально-волевой сферы. Для ряда больных свойственно состояние повышенной возбудимости, наличие суицидальных мыслей, быстрая истощаемость нервных процессов, отсутствие волевых установок к выполнению задания и др. Вместе с тем, среди больных синдромом Марфана встречаются выдающиеся люди – Н.Паганини, Г.Х.Андерсен, Ш.де Голль, К.И.Чуковский.

Минимальными диагностическими признаками считаются: высокий рост, арахнодактилия («паучьи пальцы»), гиперподвижность суставов, подвывих хрусталика, аневризма аорты.

Впериоде новорожденности из перечисленных особенностей скелета часто выявляют только арахнодактилию (удлинение и утончение пальцев рук и ног), остальные симптомы формируются в различные периоды постнатального развития, как правило, в течение первых 7 лет (рис.15).

68

Рис. 15. Внешний вид больных с синдромом Марфана

Диагностика синдрома Марфана при стертых формах затруднена. Сложность диагностики нередко объясняется клиническим полиморфизмом, когда нет полного симптомокомплекса и болезнь ограничивается лишь несколькими симптомами. Основана диагностика, чаще всего, на клинических признаках. Имеет значение семейный анамнез и поражение по меньшей мере двух систем. Молекулярно-генетическое тестирование из-за невысокой специфичности является дополнительным методом диагностики.

69

Полная триада клинических симптомов включает:

1)нарушения опорно-двигательного аппарата;

2)расстройствоа зрения;

3)нарушения сердечно-сосудистой деятельности. Неполный симптомокомплекс может быть в 2-х вариантах:

- нарушения опорно-двигательного аппарата в сочетании с расстройствами зрения

- нарушения опорно-двигательного аппарата в сочетании с патологией сердечно-сосудистой системы.

Скелетные критерии: pectus carinatum, pectus excavatum, нарушения пропорций длины руки и кисти, сколиоз, глубокая вертлужная впадина, общая гиперподвижность суставов, высокое арковидное небо, долихоцефалия, скуловая гипоплазия, энофтальм, ретрогнатия.

Глазные симптомы: ectopia lentis, плоская роговица, увеличенная длина глазного яблока, гипоплазия радужки.

Сердечно-сосудистая система: расширение восходящей части аорты, расслоение восходящего отдела аорты, пролапс митрального клапана, расширение главной легочной артерии в возрасте до 40 лет без видимых причин.

Легочная система: пневмоторакс, бронхоэктазы.

При оценке наблюдаемых симптомов следует иметь в виду, что полный симптомокомплекс формируется постепенно. Чем старше ребенок, тем скорее можно ожидать формирование полного симптомокомплекса за счет прогредиентного течения патологического процесса.

Однако при обследовании ребенка с подозрением на синдром Марфана следует иметь в виду еще два весомых аргумента в пользу предполагаемого диагноза: аутосомно-доминантный тип наследования и показатели обмена соединительной ткани (высокая экспрессия глюкозаминогликанов, особенно хондроитинсульфатов).

Фенотип синдрома Марфана имеет сходство с гомоцистинурией, врожденной деформацией грудной клетки воронкообразного типа, синдромом Билса, Стиклера. В ряде случаев проводят дифференциальную диагностику с синдромом Вейла-Маркезани, для которого в отличие от синдрома Марфана характерны гиперстеническое телосложение, брахицефалия, сферофакия, эктопия хрусталиков.

Лечение.

В последние годы в лечении синдрома Марфана достигнуты определенные успехи. Однако они определяются не целенаправленным воздействием на патогенетические механизмы этого заболевания, а на коррекцию отдельных патологических состояний. Коррекция симптомокомплекса при синдроме Марфана требует участия генетика, офтальмолога, кардиохирурга и ортопеда. Лечение ставит своей целью нормализацию или стабилизацию патологического процесса в сердечно-сосудистой и нервной системе, а также органе зрения. Для этого используют бета-блокаторы, препараты калия, витаминотерапию. С

70